[發(fā)明專(zhuān)利]雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸配合物及制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410486680.2
• 申請(qǐng)日: 2014-09-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104370855A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 錢(qián)紹松;陳志堅(jiān);孔令萍;朱海亮
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 山東理工大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D295/15
• 分類(lèi)號(hào): C07D295/15
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸配合物及制備方法，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

有機(jī)–金屬配位化合物因其獨(dú)特的理化性質(zhì)，在許多學(xué)領(lǐng)域都具有重要的應(yīng)用價(jià)值。許多具有治療作用的金屬離子由于毒性大，刺激性強(qiáng)，難吸收等缺陷而無(wú)法直接應(yīng)用于臨床，但是若將其變成配合物后就能降低毒性和刺激性，進(jìn)而改變吸收特性，變得容易被機(jī)體利用。1965年，Rosenberg發(fā)現(xiàn)順鉑(順式二氯二氨合鉑)能有效抑制大腸桿菌的分裂，隨后進(jìn)一步確認(rèn)了其抗癌活性，并于1971年首次在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證了順鉑對(duì)癌細(xì)胞的抑制作用，由此藥物配合物成為藥物分子設(shè)計(jì)及合成的一個(gè)熱門(mén)領(lǐng)域。

許多學(xué)者研究表明，選用配合物作為新型藥物開(kāi)發(fā)具有許多的優(yōu)勢(shì)：(1)藥效分子與金屬離子形成配合物后，分子的親脂性增強(qiáng)，可以提高藥物分子穿透細(xì)胞膜的能力，進(jìn)而提高藥物的實(shí)際利用度；(2)新型藥物分子兼有有機(jī)活性基團(tuán)和無(wú)機(jī)金屬離子的優(yōu)勢(shì)，并且兩者間的協(xié)同效應(yīng)還可以克服藥物分子的在臨床上的耐藥性和毒副作用；(3)新型藥物分子還可以增強(qiáng)藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。

哌嗪(Piperazine)又名六氫吡嗪，熔點(diǎn)為109.6℃、沸點(diǎn)為148.5℃，屬于哌啶類(lèi)的衍生物。20世紀(jì)以來(lái)，許多學(xué)者研究并發(fā)現(xiàn)其生物活性廣泛，幾十年來(lái)哌嗪類(lèi)衍生物的發(fā)展取得了十分重大的成果，許多哌嗪類(lèi)衍生物藥物被應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域，為人類(lèi)健康事業(yè)的發(fā)展做出偉大貢獻(xiàn)。基于上述原因，本發(fā)明設(shè)計(jì)改造了一種哌嗪的衍生物——雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪，并利用改造后的分子與多種金屬鹽反應(yīng)合成出有機(jī)-金屬配合物。為新的有機(jī)-金屬配位化合物新藥的開(kāi)發(fā)作出貢獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種合成方法簡(jiǎn)單、提純工藝簡(jiǎn)便、產(chǎn)率較高、并且在空氣中穩(wěn)定性好的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸配合物及制備方法。其技術(shù)方案為：

一種雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸配合物，其特征在于：配合物是二價(jià)金屬與雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸的配合物，其分子通式為(L)₂M，其中M代表金屬原子，為二價(jià)的Cu、Ni或Zn；L代表雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸。

一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸配合物的制備方法，其特征在于采用以下步驟：

1)雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸的制備，其過(guò)程為：將原料雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪溶于弱堿的乙醇溶液中，再加入氯乙酸并充分?jǐn)嚢杈鶆颍糜?5～75℃油浴鍋，回流16h，減壓蒸干溶劑得固體產(chǎn)物；再加入等體積的水，使固體溶解，并用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為3.0，析出沉淀，過(guò)濾干燥，得到粉末狀固體的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸。

2)將濃度為0.02mol/L的金屬鹽水溶液與0.02mol/L雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸甲醇溶液等體積混合，室溫下靜置3-7天，得到雙-(對(duì)氟苯基甲基)哌嗪縮乙酸的配合物。

所述的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸配合物的制備方法，步驟1)中，所用的弱堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉無(wú)機(jī)弱堿，雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪與弱堿的摩爾比為1:4；雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪與氯乙酸的摩爾比為1:1.5。

所述的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸配合物的制備方法，步驟2)中，金屬鹽指的是醋酸銅、醋酸鋅和醋酸鎳中的一種。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、原料低毒易得、成本低廉；

2、合成方法簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便；

3、產(chǎn)品產(chǎn)率較高、提純工藝簡(jiǎn)單；

4、產(chǎn)品的水溶性、穩(wěn)定性良好。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸銅的配合物結(jié)構(gòu)圖；

圖2為實(shí)施例2的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸鎳的配合物結(jié)構(gòu)圖；

圖3為實(shí)施例3的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸鋅的配合物結(jié)構(gòu)圖。

具體實(shí)施方案

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。

實(shí)施例1，其具體操作為：

1)將2g雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪，溶于含有3.835g碳酸鉀的50mL乙醇中，并加入0.9832g氯乙酸,充分?jǐn)嚢杈鶆蚝笾糜?5～75℃油浴鍋，回流16h，減壓蒸干溶劑得固體產(chǎn)物；再加入50mL水，使固體溶解，并用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為3.0，析出沉淀，過(guò)濾干燥，得到2.162g雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸，收率為90％。