[發明專利]一種制備α,α-二甲基-4-（2-鹵乙基）苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法

在審

• 申請號: 201410486112.2
• 申請日: 2014-09-22
• 公開（公告）號: CN104326909A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 孫平華;郭嘉亮;陳衛民;梅玉丹;何宇軒;譚沛鴻
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07C69/65
• 分類號: C07C69/65;C07C67/317;C07D401/04
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運貞;陳燕嫻

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及一種比拉斯汀的制備方法，具體涉及一種制備α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯的方法，以及合成比拉斯汀的方法。

背景技術

比拉斯汀(Bilastine)，為第2代口服非鎮靜性組胺H₁受體拮抗劑，由西班牙FAES制藥公司開發，于2010年獲歐盟批準，用于治療變應性鼻炎及慢性特發性蕁麻疹。本品具有需要劑量小，安全范圍大，無常用抗組胺藥物常見的鎮靜作用及心臟毒性等優點。其化學結構式見式1。

US5877187報道了比拉斯汀的合成方法：以化合物12為原料，經甲基化、水解、羧基保護、格氏反應得到中間體17。其羥基經對甲苯磺酰氯酯化活化后，與另一中間體5發生縮合、烷基化和脫保護反應得到化合物1比拉斯汀(見圖1)。

由于格氏反應對基團兼容性較差，故需要用到較特殊的噁唑來保護羧基，而該步驟收率非常低。此外，格氏反應條件較苛刻，對無水無氧要求高，不太適合規模化生產。

總體而言，繁復的上保護基過程使得路線過長，成本過高；而使用到的毒性較大的甲基化試劑也會對生產人員造成較大傷害，因此，該路線不宜作為工業化生產的依據。

Steven?J.Collier等(Steven?J.Collier?et?al.Alternative?Synthesis?of?Bilastine，Synthetic?Communications,2011,41(9):1394-1402)對上述路線進行了改進：以化合物13為起始原料，經偶聯、水合得到中間體22。再以化合物8為起始原料，經上保護基，烷基化，脫保護基反應獲得中間體11。最后，中間體22經甲磺酰氯酯化活化后和中間體11經縮合、水解反應得到比拉斯汀(化合物1)(見圖2)。

為繞開原專利路線繁復的羧基保護，改用基團兼容性更好的鈀催化偶聯反應。然而，無論是Suzuki還是Stille偶聯，使用的鈀催化劑不論是均相還是負載都非常昂貴，而且產物純化難度大，后處理成本高，剩余的鈀、膦和錫等都會對環境造成嚴重污染，不適合工業化生產。

發明內容

為了克服現有技術的缺點與不足，本發明的目的在于提供一種α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯的制備方法。通過該方法獲得的中間體{α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯}性質穩定，可以用于制備比拉斯汀。

本發明的另一目的在于提供利用上述α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯制備比拉斯汀的方法。該方法避免了現有技術中苛刻的反應條件，且原料易得，操作簡單，成本較低，環境友好，適合工業化生產。

本發明的目的通過下述技術方案實現：一種α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯的制備方法，包括以下步驟：

(1)在無溶劑或溶劑中，α,α-二甲基-苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發生傅克酰基化反應，得到α,α-二甲基-4-(2-鹵乙酰基)苯乙酸酯；

(2)在溶劑中，α,α-二甲基-4-(2-鹵乙酰基)苯乙酸酯在三氟乙酸及三乙基硅烷作用下發生還原反應，得到α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯；

進一步地，步驟(1)中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和四氯化碳中的任一種；更優選為二氯甲烷；

步驟(1)中所述的α,α-二甲基-苯乙酸酯的結構式如下式所示：

其中，R₁為碳鏈長度是C1、C2的烷基；

更優選為α,α-二甲基-苯乙酸甲酯；

步驟(1)中所述的鹵乙酰鹵優選為溴乙酰溴、氯乙酰氯、溴乙酰氯和氯乙酰溴中的任一種；更優選為溴乙酰溴；

步驟(1)中所述的催化劑優選為三氯化鋁、三氟化硼、三氯化鐵和氯化鋅中的任一種；更優選為三氯化鋁；

步驟(1)中所述的反應的條件優選為-10℃～0℃反應1～20h；更優選為-5℃～0℃反應3～10h；