[發(fā)明專利]一種制備α,α-二甲基-4-（2-鹵乙基）苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410486112.2
• 申請日: 2014-09-22
• 公開（公告）號: CN104326909A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫平華;郭嘉亮;陳衛(wèi)民;梅玉丹;何宇軒;譚沛鴻
• 申請（專利權(quán)）人: 暨南大學
• 主分類號: C07C69/65
• 分類號: C07C69/65;C07C67/317;C07D401/04
• 代理公司: 廣州市華學知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運貞;陳燕嫻

1.一種α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)在無溶劑或溶劑中，α,α-二甲基-苯乙酸酯與鹵乙酰鹵在催化劑作用下發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)，得到α,α-二甲基-4-(2-鹵乙酰基)苯乙酸酯；

(2)在溶劑中，α,α-二甲基-4-(2-鹵乙酰基)苯乙酸酯在三氟乙酸及三乙基硅烷作用下發(fā)生還原反應(yīng)，得到α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：

步驟(1)中所述的α,α-二甲基-苯乙酸酯、鹵乙酰鹵與催化劑的摩爾比為1：(1.2～2)：(1.5～3)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：

步驟(1)中所述的鹵乙酰鹵為溴乙酰溴、氯乙酰氯、溴乙酰氯和氯乙酰溴中的任一種；

步驟(1)中所述的催化劑為三氯化鋁、三氟化硼、三氯化鐵和氯化鋅中的任一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：

步驟(1)中所述的反應(yīng)的條件為-10℃～0℃反應(yīng)1～20h；

步驟(2)中所述的還原反應(yīng)的條件為50～100℃反應(yīng)20～40h。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：

步驟(1)中所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和四氯化碳中的任一種；

步驟(1)中所述的α,α-二甲基-苯乙酸酯的結(jié)構(gòu)式如下式所示：

其中，R₁為碳鏈長度是C1、C2的烷基；

步驟(2)中所述的溶劑為二氯甲烷。

6.利用權(quán)利要求1～5任一項所述的制備方法獲得的α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯制備比拉斯汀的方法，其特征在于包括以下步驟：

(Ⅰ)在溶劑中，α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯和2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑在堿的催化下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸酯；

(Ⅱ)在溶劑中，4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸酯和2-鹵乙基乙醚在堿的催化下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到酯化比拉斯??；

(Ⅲ)在溶劑中，酯化比拉斯汀在催化劑作用下發(fā)生水解反應(yīng)，得到比拉斯汀。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：

步驟(Ⅰ)中所述的2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑、α,α-二甲基-4-(2-鹵乙基)苯乙酸酯和堿的摩爾比為1：1.2：(1.5～2)。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：

步驟(Ⅱ)中所述的4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸酯、2-鹵乙基乙醚和堿的摩爾比為1：(1.2～2)：(2～3)；

步驟(Ⅲ)中所述的酯化比拉斯汀與催化劑的摩爾比為1：(2～3)。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：

步驟(Ⅰ)中所述的反應(yīng)的條件為20～70℃反應(yīng)7～24h；

步驟(Ⅱ)中所述的反應(yīng)的條件為20～80℃反應(yīng)5～24h；

步驟(Ⅲ)中所述的水解反應(yīng)的條件為50～100℃反應(yīng)3～20h。

10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：

步驟(Ⅰ)中所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中的任一種；

步驟(Ⅰ)中所述的堿為吡啶、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、氫氧化鈉、碳酸鉀和碳酸鈉中的任一種；

步驟(Ⅱ)中所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和氫氧化鈉水溶液中的任一種；

步驟(Ⅱ)中所述的2-鹵乙基乙醚為2-氯乙基乙醚；

步驟(Ⅱ)中所述的堿為氫化鈉、氫氧化鈉、乙醇鈉和碳酸鈉中的任一種；

步驟(Ⅲ)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、水、異丙醇和四氫呋喃中的至少一種；

步驟(Ⅲ)中所述的催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰和硫酸中的任一種。