[發(fā)明專利]一種長鏈脂肪乳注射用藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410483846.5
• 申請日: 2014-09-22
• 公開（公告）號: CN104288210B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陶建林;余悅東;馮衛(wèi);左玲玲
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧海思科制藥有限公司
• 主分類號: A61K36/48
• 分類號: A61K36/48;A61K9/107;A61K47/12;A61P3/02
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本發(fā)明涉及一種改善了穩(wěn)定性的長鏈脂肪乳注射用藥物組合物及其制備方法。該組合物含注射用大豆油、注射用中鏈甘油三酸酯、注射用卵磷脂、注射用甘油、注射用?亞麻酸和注射用水。其制備方法包括油相制備、水相制備、初乳制備、均質(zhì)勻化、濾膜過濾、灌裝和滅菌等步驟。本發(fā)明在制備長鏈脂肪乳注射用藥物組合物過程中通過加入輔助乳化劑?亞麻酸并優(yōu)化制備工藝，增強了體系的乳化能力，減小了乳粒粒徑且粒徑穩(wěn)定，從而克服了乳液出現(xiàn)漂油、乳粒變大等現(xiàn)有技術(shù)缺陷；而且減少了均化次數(shù)，提高了生產(chǎn)產(chǎn)能，降低了產(chǎn)品甲氧基苯胺值，提高了組合物的穩(wěn)定性和安全性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種長鏈脂肪乳注射用藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

脂肪乳是腸外營養(yǎng)中的主要成分之一。靜脈輸注脂肪乳主要有兩方面的作用：提供必需脂肪酸和作為機體能量來源。1961年，瑞典科學(xué)家Wretlind等成功使用大豆油、卵磷脂和甘油等物質(zhì)首次制成脂肪乳劑，并且應(yīng)用于臨床靜脈輸注，取得滿意效果。隨后在英國、法國、德國、日本和美國等國家相繼有同類產(chǎn)品問世，相當(dāng)數(shù)量的臨床研究顯示脂肪乳劑有很好的有效性和安全性。在國內(nèi)，于80年代末期開始研制和生產(chǎn)脂肪乳劑，經(jīng)過近20余年的臨床應(yīng)用，證實其性能與進口產(chǎn)品相似。

脂肪乳進人血循環(huán)后，乳劑顆粒與血漿脂蛋白相互作用，獲得載脂蛋白CⅡ和載脂蛋白E；然后在血管內(nèi)皮細胞上脂蛋白脂肪酶(LPL)的作用下發(fā)生水解，釋放出游離脂肪酸(FFA)，其殘骸由肝臟經(jīng)低密度脂蛋白受體(LDI－R)和LDI－R相關(guān)蛋白(LRP)等途徑清除。FFA被組織細胞攝取，參與細胞膜等結(jié)構(gòu)組成以及機體多種代謝。脂肪乳的代謝受多種因素的調(diào)節(jié)和影響，主要包括其自身顆粒大小及其組成成分以及機體的狀態(tài)(膳食、疾病等)。脂肪乳顆粒直徑越大，其血液清除越快。

長鏈脂肪乳(long－chain triacylglycerol,LCT)為含12～18個碳原子的長鏈甘油三酯，主要來源于大豆油和紅花油，以卵磷脂為乳化劑，少量甘油調(diào)節(jié)滲透壓。從1961年Wretlind等研制成功，至今臨床已安全使用超過40年，仍為目前最常用的脂肪乳注射液。長鏈脂肪乳不僅能為機體提供能量，也提供了生物膜和生物活性物質(zhì)所必需的不飽和脂肪酸。

由于來源于大豆油的長鏈脂肪乳能提供過量的多不飽和脂肪酸(PUFA)，致使脂肪酸的構(gòu)成出現(xiàn)異常，增加脂質(zhì)過氧化，并造成二十碳類衍生物的生成失衡。為了克服這一缺陷，人們又開發(fā)出以橄欖油為基礎(chǔ)的另一種長鏈脂肪乳—橄欖油脂肪乳(Olive OilEmulsion)，即長鏈脂肪乳(OO)。

長鏈脂肪乳(OO)由80％的橄欖油和20％的大豆油構(gòu)成，其脂肪酸構(gòu)成為73％的單不飽和脂肪酸、11％多不飽和脂肪酸和16％的飽和脂肪酸，添加大豆油的目的是彌補單純橄欖油所致的必需脂肪酸不足。

CN101797227A提供了一種長鏈脂肪乳注射液(C14～C24)及其制備方法。其脂肪乳注射液由活性成份注射用大豆油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑及注射用水所組成。制備方法是在惰性氣體環(huán)境下，向加熱的注射用大豆油中加入乳化劑、輔助乳化劑，高速攪拌均勻作為油相；將等滲調(diào)節(jié)劑、金屬離子螯合劑加入適量的注射用水中混勻后過濾成水相；在高速攪拌下，將油相和水相混合并繼續(xù)高速攪拌成初乳，并調(diào)節(jié)初乳的pH至9.0～10.0，加注射用水至1000mL，混勻后經(jīng)高壓均質(zhì)機勻化至乳粒合格，過濾后，灌裝、通氮、加塞、軋蓋、滅菌、冷卻后即得。

但是，現(xiàn)有長鏈脂肪乳注射液的穩(wěn)定性欠佳，在加熱滅菌和保存過程中會隨著溫度的變化和時間的推移出現(xiàn)大油脂顆粒。另一方面，各種輸液藥劑通常都會混合使用，將長鏈脂肪乳注射液與其他注射液混合后也容易發(fā)生乳劑被破壞、油脂顆粒變大、相分離等各種問題。因此，對現(xiàn)有長鏈脂肪乳注射液的穩(wěn)定性進行改善已成為刻不容緩的問題。

目前的制備工藝均質(zhì)次數(shù)多，藥液乳粒較大，藥液中對人體有害的甲氧基苯胺含量較高，生產(chǎn)周期較長，能耗大，影響產(chǎn)量、產(chǎn)能的發(fā)揮。其中，藥液乳粒大小、分布以及乳粒穩(wěn)定是影響穩(wěn)定性的重要原因。

發(fā)明內(nèi)容