[發明專利]含有螺環的吡唑并哌啶酮類化合物及其組合物及用途

有效

• 申請號: 201410483186.0
• 申請日: 2014-09-19
• 公開（公告）號: CN104277037A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發明（設計）人: 文亮;鄭金付;張瑾;吳守濤;袁小鳳;林潤鋒;王曉軍;左應林;張英俊
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/438;A61P9/10;A61P7/02;A61P13/12;A61P11/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術領域

本發明涉及吡唑并哌啶酮類化合物及其藥學可接受的組合物及用于制備治療與Xa因子相關疾病的藥物中的用途。特別的，本發明涉及一種新型含有螺環的吡唑并哌啶酮類化合物、含有這些化合物的藥物組合物及這些化合物在用于制備治療與Xa因子相關疾病的藥物中的用途。

發明背景

活化的Xa因子的主要的實際作用是通過對凝血酶的限制性蛋白水解產生凝血酶，Xa因子在血液凝固最終的一般通路中占據著中心位置，其聯系著內在的和外在的活化機制。凝血酶是產生血纖維蛋白凝塊的通路中的最終的絲氨酸蛋白酶。通過形成凝血酶原復合物(Xa因子、因子V、Ca²⁺以及磷脂)來放大凝血酶由其前體的生成。一個Xa因子分子可以產生138個凝血酶分子(Elodi,a.,Varadi,K.:Optimization?of?conditions?for?the?catalytic?effect?of?the?factor?IXa–factor?VIII?complex:Probable?role?of?the?complex?in?the?amplification?of?blood?coagulation.Thromb.Res.1979,15,617-629)，所以在對凝血系統中的干擾中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。

因此，需要有效和特異的Xa因子抑制劑來作為潛在的有價值的治療劑以治療血栓栓塞病癥。本發明涉及新的Xa因子抑制劑；優選地具有改善的藥理學特性；更優選地具有更高的Xa因子抑制活性和更好的選擇性；和/或優選地具有以下優勢和改善的特性，但不限于，藥學特性(如溶解度、滲透性和對持續釋放配方的適應性)、劑量需求(如較低的劑量和/或一天一次的劑量)、降低以峰谷表征的血液濃度的因素(如清除率和/或分布體積)、增加活性藥物濃度的因素(如蛋白結合、分布體積)、降低臨床藥物間相互作用的傾向的因素(如細胞色素P450酶抑制或誘導)、降低不利副作用的可能性的因素(如絲氨酸蛋白酶之外的藥理學選擇性、可能的化學或代謝反應性、以及有限的CNS滲透性)和改善生產成本或者可行性的因素(如合成的難度、手性中心的數目、化學穩定性以及操作的簡便性)。

發明摘要

本發明提供一種化合物或其藥物組合物，可以有效抑制Xa因子，治療與之相關疾病。

一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，

其中，R¹為C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(＝O)-、C_1-6烷基-O-C(＝O)-或氨基-C(＝O)-；

各R²獨立地為氧代、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

k為0、1、2或3；

n為0、1、2、3或4；

m為0、1、2或3；和

X為O、NH或CH₂。

在一些實施例中，本發明涉及一種如式(II)所示的化合物或式(II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，

其中，r為0、1或2。

在另一些實施例中，R¹為C_1-4烷基、C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基-O-C(＝O)-或氨基-C(＝O)-；和

各R²獨立地為氧代、鹵素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

在另一些實施例中，R¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、丙基-C(＝O)-、異丙基-C(＝O)-、丁基-C(＝O)-、甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、丙基-O-C(＝O)-、異丙基-O-C(＝O)-、丁基-O-C(＝O)-或氨基-C(＝O)-；和

各R²獨立地為氧代、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或異丁氧基。

在另一些實施例中，本發明包含以下其中之一的結構：