[發明專利]含有螺環的吡唑并哌啶酮類化合物及其組合物及用途

有效

• 申請號: 201410483186.0
• 申請日: 2014-09-19
• 公開（公告）號: CN104277037A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發明（設計）人: 文亮;鄭金付;張瑾;吳守濤;袁小鳳;林潤鋒;王曉軍;左應林;張英俊
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/438;A61P9/10;A61P7/02;A61P13/12;A61P11/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

1.一種化合物，其為如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，

其中，R¹為C_1-6烷基、C_1-6烷基-C(＝O)-、C_1-6烷基-O-C(＝O)-或氨基-C(＝O)-；

各R²獨立地為氧代、鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

k為0、1、2或3；

n為0、1、2、3或4；

m為0、1、2或3；和

X為O、NH或CH₂。

2.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的結構，或式(II)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，

其中，r為0、1或2。

3.根據權利要求1-2任一所述的化合物，其中，

R¹為C_1-4烷基、C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基-O-C(＝O)-或氨基-C(＝O)-；和

各R²獨立地為氧代、鹵素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

4.根據權利要求1-2任一所述的化合物，其中，

R¹為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、丙基-C(＝O)-、異丙基-C(＝O)-、丁基-C(＝O)-、甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、丙基-O-C(＝O)-、異丙基-O-C(＝O)-、丁基-O-C(＝O)-或氨基-C(＝O)-；和

各R²獨立地為氧代、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或異丁氧基。

5.根據權利要求1-2任一所述的化合物，包含以下其中之一的結構：

或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥。

6.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-5中任一項所述的化合物。

7.根據權利要求6所述的藥物組合物，進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。

8.根據權利要求7所述的藥物組合物,其更進一步地包含非Xa因子抑制的抗凝血劑、抗血小板劑、凝血酶抑制劑、溶血栓劑、纖維蛋白溶解劑或其組合。

9.根據權利要求6-8中任一項所述的藥物組合物，其更進一步地包含第二種Xa因子抑制劑。

10.一種權利要求1-5中任一項所述的化合物或權利要求6-9中的任一項所述的藥物組合物在制備用于預防、治療、減輕或延緩不穩定心絞痛、急性冠狀動脈綜合癥、初發心肌梗塞、再發性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發作、中風、動脈硬化癥、外周阻塞性動脈疾病、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞、和由(a)人工瓣膜或者其它植入物、(b)留置導管、(c)支架、(d)心肺分流術、(e)血液透析或者(f)將血液暴露于促進血栓形成的人工表面的其他過程所導致血栓的藥物中的用途。