[發(fā)明專利]二氫卟吩類光、聲敏劑及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410482921.6
• 申請(qǐng)日: 2014-09-19
• 公開（公告）號(hào): CN104327156A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭修晗;趙偉杰;李悅青;王世盛;曹雷;王柳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K5/037
• 分類號(hào): C07K5/037;C07K1/107;C07D487/22;A61K38/06;A61K31/409;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 大連理工大學(xué)專利中心 21200
• 代理人: 趙連明;梅洪玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類二氫卟吩類光、聲敏劑的制備方法與應(yīng)用，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

光動(dòng)力學(xué)治療(Photodynamic?therapy,PDT)與聲動(dòng)力學(xué)治療(Sonodynamic?therapy,SDT)，分別是通過(guò)光敏劑(photosensitizer)或光敏劑(sonosensitizer)在光或超聲激發(fā)下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞從而達(dá)到治療目的的一種醫(yī)療技術(shù)。其中光動(dòng)力學(xué)治療(Photodynamic?therapy,PDT)是利用光敏劑和可見光在有氧氣存在的環(huán)境中，通過(guò)反應(yīng)產(chǎn)生的單線態(tài)氧(¹O₂)和自由基對(duì)腫瘤細(xì)胞有很大的殺傷力。與外科手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療等傳統(tǒng)的治療方法相比，PDT有對(duì)靶組織選擇性高、副作用小、對(duì)內(nèi)臟器官無(wú)損傷等優(yōu)點(diǎn)；聲動(dòng)力學(xué)治療(Sonodynamic?therapy,SDT)，則是在光動(dòng)力學(xué)治療(Photodynamic?therapy,PDT)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種可用于惡性、深度腫瘤臨床治療的新方法。利用聲敏劑分子可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)富集，采用超聲激發(fā)取代光動(dòng)力學(xué)治療的光激發(fā)，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的單線態(tài)氧和形成超聲空化等作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡或死亡。與光動(dòng)力學(xué)療法相比，還具有穿透力強(qiáng)，無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)。很多光敏型化合物也具有聲敏作用，光敏劑可以作為聲敏劑而使用。目前光、聲敏劑還存在對(duì)腫瘤細(xì)胞選擇性不高，所需劑量較大，生理?xiàng)l件下溶解性較差以及在體內(nèi)清除速率較慢等缺點(diǎn)。因此，需要開發(fā)新的光、聲敏劑來(lái)推動(dòng)光動(dòng)力學(xué)治療與聲動(dòng)力學(xué)治療的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過(guò)合成一類二氫卟吩類光、聲敏型化合物，找到了活性更好、暗毒性更低的可用于光、聲動(dòng)力學(xué)治療的抗腫瘤化合物。

本發(fā)明所述的二氫卟吩類光、聲敏劑，具有如下通式I、II、III或IV：

其中：R₁為甲氧基；

R₂選自：

R₃選自：甲氧基，

M選自Cu²⁺，F(xiàn)e²⁺，Zn²⁺，Mg²⁺，Ni²⁺，Co²⁺，Sn⁴⁺，Pt²⁺，Ti⁴⁺，Rh²⁺，Ru⁴⁺，Ir³⁺。

所述的二氫卟吩類光、聲敏劑的制備方法，包括如下步驟：

①以化合物1為原料，溶于體積比為4～5:1的DCM與DMF的混合溶液,得到0.1M化合物1的混合溶液；再依次加入HOBt、TBTU、DIEA和N-(2-氨乙基)馬來(lái)酰亞胺，化合物1：HOBt：TBTU：DIEA：N-(2-氨乙基)馬來(lái)酰亞胺的摩爾比為1：1～2：1～2：0.1～0.5：1～2，反應(yīng)0.5～4小時(shí)經(jīng)酰胺化反應(yīng)得到化合物a；再將化合物a溶于體積比為4:1的THF與水的混合溶液，得到0.1M化合物a的混合溶液，加入半胱氨酸或谷胱甘肽，化合物a與半胱氨酸或谷胱甘肽的摩爾比為1：1～3，反應(yīng)1～6小時(shí),得到化合物b或化合物c；反應(yīng)式如下：

②以化合物2為原料，將化合物2溶于DMF中,得到0.1M化合物2的DMF溶液；再加入EDCI、N-(2-氨乙基)馬來(lái)酰亞胺和三乙胺，反應(yīng)1～4小時(shí)，再加入碘甲烷和無(wú)水碳酸鉀反應(yīng)1～4小時(shí)，得到化合物d；其中，化合物2：EDCI：N-(2-氨乙基)馬來(lái)酰亞胺：三乙胺：碘甲烷：無(wú)水碳酸鉀的摩爾比為1：1～5：1～2：0.1～0.5：2～10：2～10；再將化合物d溶于體積比為4:1的THF與水的混合溶液，得到0.1M化合物d的混合溶液，加入半胱氨酸或谷胱甘肽，反應(yīng)1～6小時(shí),得到化合物e或化合物f；化合物d與半胱氨酸或谷胱甘肽的摩爾比為1：1～3；反應(yīng)式如下：