[發(fā)明專利]一種抗結(jié)核的噻吩吡啶衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410482093.6
• 申請日: 2014-09-19
• 公開（公告）號: CN105440051B
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧杰;雷皇書;劉才平;周昌兵;劉詳均;徐立炎
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4436;A61P31/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種抗結(jié)核的噻吩吡啶衍生物，為式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，R1?R5如本文定義，該化合物具有抗結(jié)核桿菌活性。還包括含有式I化合物的藥物組合物以及治療結(jié)核病的用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種含喹啉噻吩的衍生物或其光學(xué)異構(gòu)體、消旋體、非對應(yīng)異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其N-氧化物以及含有上述化合物的藥用組合物以及所述化合物用于抗結(jié)核桿菌的用途。

背景技術(shù)

在全球傳染病統(tǒng)計中，結(jié)核病是僅次于艾滋病的第二致死傳染病。盡管目前臨床應(yīng)用的抗結(jié)核治療藥物眾多，但一線抗結(jié)核藥物仍為應(yīng)用了數(shù)十年的異煙肼、利福平（利福霉素類）、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。這些藥物在結(jié)核病治療中存在明顯的不足：（1）耐藥性嚴重，而且導(dǎo)致出現(xiàn)了多藥耐藥，甚至廣泛耐藥性結(jié)核菌株；（2）治療周期太長，最少都需要規(guī)律服藥半年以上，患者難以堅持，也促進了耐藥性的產(chǎn)生；（3）有肝藥酶抑制或誘導(dǎo)作用，容易導(dǎo)致聯(lián)合用藥時產(chǎn)生相互作用，因此常不能與抗病毒藥（艾滋病患者）聯(lián)合用藥；（4）副作用較多，導(dǎo)致患者難以堅持用藥。

由于現(xiàn)有治療藥物的長期應(yīng)用，以及患者的不規(guī)律用藥，導(dǎo)致患者體內(nèi)的結(jié)核桿菌對現(xiàn)有治療藥物產(chǎn)生明顯的耐藥性，甚至出現(xiàn)了對多種一線抗結(jié)核藥物耐藥的多藥耐藥結(jié)核和對所有抗結(jié)核藥物耐藥的廣泛耐藥結(jié)核。這些耐藥結(jié)核患者不但因無有效藥物治療而病死率高，而且可以傳染給其他人，造成耐藥性結(jié)核菌的流行。耐藥結(jié)核病的發(fā)生與流行，使結(jié)核病重新成為不治之癥。據(jù)WHO有關(guān)人士稱，今后10年內(nèi)肺結(jié)核患者將增至3,000萬人以上，使用現(xiàn)有的藥物只能減少1,500萬人的死亡，另一半人的生命則完全取決于能否開發(fā)出抗結(jié)核的新藥。因此，尋找新的結(jié)核藥物作用靶點，開發(fā)新型抗結(jié)核藥物已迫在眉睫。

在當前在研的抗結(jié)核藥物中，ATP合成酶抑制劑是最受矚目的一類全新作用機制的抗結(jié)核藥物。強生公司（WO2004011436A1）公開了一類二芳基喹啉類衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下，

如貝他喹啉（TMC207）具有較好的抗結(jié)核桿菌活性，但由于該化合物目前也只能與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合用藥治療結(jié)核病，因此，還有必要開發(fā)活性更強，安全性更高的抗結(jié)核化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供的一種式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，該化合物屬于噻吩吡啶衍生物，具有較強的抗結(jié)核桿菌作用。

一方面，在一實施方案中，本發(fā)明的式Ⅰ化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽或溶劑合物，

其中，

R₁表示氫、鹵素、羥基、烷氧基、烷基、氰基、氨基或硝基；

R₂為含0-4個碳原子的低級直鏈或支鏈烷烴；

R₃表示未取代或被一個或多個各自獨立的取代基取代的苯基、萘基和雜環(huán)基，所述取代選自下列基團：鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氰基、硝基和氨基；

R₄、R₅ 為兩個各自獨立的基團時，分別選自氫、鹵代烷基、羥基、烷基、烷氧基、酰基，硫酰基、Ar、Ar-烷基、Het和Het—烷基的取代基；

當R₃和R₄ 為連在一起的基團時，為選自能與氮原子形成飽和或不飽和的含1-4個雜原子的4-7元環(huán)的基團。

在一具體實施方案中，本發(fā)明的式Ⅰ化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，

其中，

R1表示氫、鹵素、氰基、烷氧基和烷基；

R₂為甲基、乙基或丙基