[發(fā)明專利]一種由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對稱合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410478803.8
• 申請日: 2014-09-18
• 公開（公告）號: CN105481684B
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張萬斌;申杰峰;劉德龍
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號: C07C57/26
• 分類號: C07C57/26;C07C51/36
• 代理公司: 上海恒慧知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 31317
• 代理人: 徐紅銀

本發(fā)明公開了一種由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對稱合成方法；所述不對稱合成方法包括：在溶劑和堿存在的條件下，在手性催化劑作用下，青蒿酸在一定的氫氣壓力和溫度下發(fā)生不對稱催化氫化反應(yīng)，生成二氫青蒿酸。最終可獲得高達100％的轉(zhuǎn)化率和超過99.0％的非對映選擇效果。本發(fā)明操作簡便，選擇性好，產(chǎn)率高，具有非常好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)制藥領(lǐng)域的關(guān)鍵中間體的合成方法，具體涉及一種由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對稱合成方法。

背景技術(shù)

青蒿素(Artemisinin)，從中藥黃花蒿中提取的有過氧基團的倍半萜內(nèi)酯抗瘧疾類藥物，是中國發(fā)現(xiàn)的第一個被國際公認的天然藥物。青蒿素的抗瘧機理與其它抗瘧藥不同，它的主要作用是通過干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能，而非干擾葉酸代謝，從而導(dǎo)致蟲體結(jié)構(gòu)全部瓦解。另外，以青蒿素為原料，還可合成多種其衍生物，如雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。這些青蒿素類藥物毒性低、抗虐性強，被WTO批準為世界范圍內(nèi)治療腦型瘧疾和惡性瘧疾的首選藥物。

目前藥用青蒿素是從中藥青蒿即菊科植物黃花蒿的葉和花蕾中分離獲得的。由于青蒿的采購、收獲，直至工廠加工提取，環(huán)節(jié)較多，費時費力，且不同采集地和不同采集期青蒿品質(zhì)有很大的差別，同時，大量采集自然資源，必然會破壞環(huán)境和生態(tài)平衡，導(dǎo)致資源枯竭。因此，為增加青蒿素的來源，世界各國都在加緊開展青蒿素及其衍生物的開發(fā)研究，長期穩(wěn)定地和大量地供應(yīng)青蒿素成為各國科學(xué)家面臨的嚴峻考驗。所以，開發(fā)青蒿素的化學(xué)合成，不僅節(jié)約資源，對環(huán)境友好，同時還可以降低患者的用藥成本，更為有效地抑制瘧疾對人類造成的危害。

青蒿素的全合成鏈可以分解為以下三個部分：1)由單糖經(jīng)過發(fā)酵，制備青蒿酸；2)以青蒿酸為原料，通過不對稱合成手段制備二氫青蒿酸；以及3)從二氫青蒿酸經(jīng)過無光照常規(guī)合成手段，合成出目標化合物青蒿素。由蓋茨基金會資助，以賽諾菲及加州伯克利在內(nèi)的多家單位聯(lián)合攻關(guān)，實現(xiàn)了由單糖經(jīng)過發(fā)酵工藝制備青蒿酸[A,Bauer and M.Nat.Prod.Rep.,2014,31,35]。該工藝以單糖為原料，利用特有菌種的發(fā)酵作用，以較高的濃度(26克/升)，專一地得到青蒿酸。同時，該工藝容易放大，可安全地實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。也就是說，青蒿素全合成工藝中的第一個環(huán)節(jié)已得到解決。專利201210181561.7報道了從二氫青蒿酸到青蒿素的高效人工合成。該技術(shù)無需光照這一難以工業(yè)化應(yīng)用的苛刻條件，只需要溫和條件通過常規(guī)反應(yīng)，即高收率地得到目標化合物。可以看出，青蒿素化學(xué)全合成的三個環(huán)節(jié)中，第一和第三兩個環(huán)節(jié)的技術(shù)問題和工藝已經(jīng)得到解決。阻礙其大規(guī)模生產(chǎn)的瓶頸就是由發(fā)酵制得的青蒿酸如何高效地通過不對稱合成得到高選擇性的二氫青蒿酸。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決從青蒿酸到二氫青蒿酸不對稱合成，打通青蒿素高效人工合成的整個路線，提供了一種手性催化劑催化的由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對稱合成方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

本發(fā)明涉及一種由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對稱合成方法，所述不對稱合成方法包括：在溶劑和堿存在的條件下，在手性催化劑作用下，青蒿酸在一定的氫氣壓力和溫度下發(fā)生不對稱催化氫化反應(yīng)，生成二氫青蒿酸。

作為優(yōu)選方案，所述手性催化劑是由含不同陰離子的金屬鹽和手性配體絡(luò)合而成的金屬絡(luò)合物。所述金屬絡(luò)合物是在不對稱合成反應(yīng)時由含不同陰離子的金屬鹽和手性配體原位生成的，并直接使用；或是在不對稱合成反應(yīng)前由含不同陰離子的金屬鹽和手性配體預(yù)先絡(luò)合并單列出來以后，再作為催化劑使用。

作為優(yōu)選方案，所述含不同陰離子的金屬鹽與手性配體的摩爾比為4:1～1:1，絡(luò)合反應(yīng)溫度為0～130℃，絡(luò)合反應(yīng)時間為0.5～4.0小時。

作為優(yōu)選方案，所述絡(luò)合反應(yīng)中采用的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙醚、甲苯或二甲基苯等所有可用于該反應(yīng)的溶劑。