[發(fā)明專利]一種由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對(duì)稱合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410478803.8
• 申請(qǐng)日: 2014-09-18
• 公開（公告）號(hào): CN105481684B
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張萬斌;申杰峰;劉德龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C57/26
• 分類號(hào): C07C57/26;C07C51/36
• 代理公司: 上海恒慧知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 31317
• 代理人: 徐紅銀

1.一種由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，包括：

手性催化劑的合成：

將2.9mg三苯基膦溴化銠和1.80mg手性配體L13a溶于3mL的甲苯中，在85℃條件下加熱攪拌1小時(shí)，體系直接作為原位催化劑應(yīng)用于下述不對(duì)稱催化反應(yīng)中；

二氫青蒿酸的不對(duì)稱合成：

氮?dú)夥諊拢尤?.4mmol的青蒿酸、2.6mL的甲苯、0.4mL的氫氧化鉀的乙醇溶液和上述制得的原位催化劑，其中原位催化劑的TON＝4000，氫氧化鉀的乙醇溶液濃度為0.1M；將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在25℃和20atm的H₂條件下攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，采取硅膠柱進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得純品二氫青蒿酸0.093g；

所述手性配體L13a，結(jié)構(gòu)式為：

上述結(jié)構(gòu)式中Ar取苯基。

2.一種由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，包括：

手性催化劑的合成：

將3.8mg三(三苯基膦)二氯化釕和2.1mg手性配體L13f溶于3mL的二氯甲烷中，在40℃條件下加熱攪拌0.5小時(shí)；冷卻至室溫，減壓除去溶劑，采取硅膠柱進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深綠色固體2.1mg；

二氫青蒿酸的不對(duì)稱合成：

氮?dú)夥諊拢尤?.4mmol的青蒿酸、2.6mL的甲苯、0.4mL的氫氧化鉀的水溶液和0.22mg的上述合成的手性催化劑，其中手性催化劑的TON＝4000，氫氧化鉀的水溶液濃度為0.1M；將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在25℃和20atm的H₂條件下攪拌12小時(shí)；減壓除去溶劑，采取硅膠柱進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得純品二氫青蒿酸0.091g；

所述手性配體L13f，結(jié)構(gòu)式為：

上述結(jié)構(gòu)式中Ar取3,5-二甲基苯基。

3.一種由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，包括：

手性催化劑的合成：

將2.2mg雙(1,5-環(huán)辛二烯)四氟硼酸銥和3.2mg手性配體L13h溶于3mL的甲苯中，在80℃條件下加熱攪拌2小時(shí)；冷卻至室溫，減壓除去溶劑，采取硅膠柱進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深綠色固體3.6mg；

二氫青蒿酸的不對(duì)稱合成：

氮?dú)夥諊拢尤?.4mmol的青蒿酸、2.6mL的甲苯、0.4mL的氫氧化鈉的水溶液和上述合成的手性催化劑1.715mg；其中手性催化劑的TON＝400，氫氧化鉀的水溶液濃度為0.1M；將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在25℃和20atm的H₂條件下攪拌12小時(shí)；減壓除去溶劑，采取硅膠柱進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得純品二氫青蒿酸0.093g；

所述手性配體L13h，結(jié)構(gòu)式為：

上述結(jié)構(gòu)式中Ar取3,5-二(三氟甲基)苯基。

4.一種由青蒿酸到二氫青蒿酸的不對(duì)稱合成方法，其特征在于，包括：

手性催化劑的合成：

將2.05mg羰基氯化釕和2.07mg手性配體L12f溶于3mL四氫呋喃中，在65℃條件下加熱攪拌0.5小時(shí)，冷卻至室溫，減壓除去溶劑，采取硅膠柱進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚＝1/5，得深綠色固體3.26mg；

二氫青蒿酸的不對(duì)稱合成：

氮?dú)夥諊拢尤?.4mmol青蒿酸、2.6mL水、0.4mL的碳酸鈉的水溶液和上述手性催化劑0.191mg，其中手性催化劑的TON＝4000，碳酸鈉的水溶液濃度為0.2M；將反應(yīng)體系置于高壓釜中，在0℃和20atm的H₂條件下攪拌12小時(shí)，減壓除去溶劑，采取硅膠柱進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚＝1/1，得純品二氫青蒿酸0.092g；

所述手性配體L12f，結(jié)構(gòu)式為：

上述結(jié)構(gòu)式中Ar取3,5-二甲基苯基。