[發明專利]結合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片及其制備方法

在審

• 申請號: 201410478652.6
• 申請日: 2014-09-18
• 公開（公告）號: CN104306380A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 高曉黎;孫柏旺
• 申請（專利權）人: 新疆特豐藥業股份有限公司;新疆新姿源生物制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K31/57
• 分類號: A61K31/57;A61K9/22;A61P15/00;A61K31/566
• 代理公司: 烏魯木齊合縱專利商標事務所 65105
• 代理人: 湯建武;周星瑩

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，是一種結合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片及其制備方法。

背景技術

隨著全球老齡化的發展趨勢，越來越多的婦女跨入了絕經后期階段，絕經后的婦女因卵巢功能減退，雌激素水平下降，垂體功能亢進，分泌過多的促進腺激素，引起植物神經功能紊亂，從而引發了一系列健康問題，如：潮熱、出汗、煩躁、失眠、抑郁、情緒激動、記憶力衰退、骨質疏松等疾病，嚴重影響了廣大婦女的生活質量。

雌激素可以促進陰道上皮細胞增殖，增加細胞外基質的合成，加快陰道上皮增厚，使陰道壁彈性增加，上皮細胞內糖原含量增加，在乳酸桿菌的作用下，上皮內糖原分解成乳酸，有效緩解絕經后雌激素缺乏引起的外陰陰道不適癥狀，恢復滿意的性生活，改善并提高絕經后婦女的生活質量，因此絕經后激素替代療法（hormone?replacement?therapy,?HRT）愈來愈受到臨床醫師和廣大婦女的關注。

自1939年從妊娠母馬尿中提出結合雌激素(Conjugated?Estrogens,?CE)后HRT才真正開始，20世紀60年代后HRT得到普及。直到1966年Robert?Wilson明確提出雌激素的應用可預防或延緩有關更年期綜合癥，從而確立了HRT的重要地位，并開始在西方一些國家廣泛應用，但由于當時使用的方法主要是單純口服短效雌激素，且劑量較大，結果引發了不少副作用。自七十年代中期就指出，有完整子宮的絕經期婦女單獨使用雌激素會增加子宮內膜癌的風險。這是因為子宮內膜組織具有雌激素受體，對內生性和外源性雌激素均可產生反應，雌激素刺激子宮內膜引起內膜增生。子宮內膜增生過度被視做一種潛在癌前狀況，因為有16%至25%的病例可發展為癌。有報道稱，單用雌激素1至5年，內膜癌危險增加3倍，如長期用藥，危險性可能增至10倍。早在1971年，USAF醫療中心提出，絕經后婦女雌激素治療時應周期性加用孕激素，使子宮內膜剝脫從而預防子宮內膜癌的觀點。孕激素能促進雌二醇代謝，抑制子宮內膜腺體內雌二醇受體，阻斷細胞有絲分裂，對抗內膜增殖，故加足量的孕激素后，子宮內膜癌的發病率低于未使用者。目前廣泛應用的合成孕激素為安宮黃體酮(medroxy?progesterone?acetate，MPA)，是一種接近天然孕激素的合成孕激素。1995年美國FDA批準了結合雌激素與醋酸安宮黃體酮合劑，迎來了HTR的新階段。

結合雌激素是從孕馬尿中提取的一種天然類固醇類雌激素，主要用于緩解任何因雌激素不足引起的臨床癥狀，治療和預防女性生理或人工絕經后出現的更年期綜合癥、骨質疏松癥、冠心病和老年癡呆癥等。醋酸甲羥孕酮又稱安宮黃體酮，為黃體酮的衍生物，屬甾體孕激素類藥物。該藥為一種白或類白色結晶性粉末，其化學名稱為6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3,?20-二酮-17-醋酸酯，臨床上主要用于痛經、功能性閉經、功能性子宮出血、先兆流產或習慣性流產、子宮內膜異位癥、治療晚期乳腺癌及其他激素依賴性腫瘤和腎癌等。

?FDA于1982年批準了美國輝瑞惠氏公司生產的商品名為“倍美力”（Premarin）的結合雌激素產品上市，規格有：2.5?mg、1.25?mg、0.625?mg、0.45?mg、0.3?mg，其中2.5?mg規格已停止上市。1994年，FDA批準惠氏公司的倍美安（PREMPRO）和倍美盈（PREMPHASE?14/14）的上市，這兩個產品是倍美力（CE?0.625?mg）與安宮黃體酮的復合片劑，分別適用于激素替代連續聯合療法和連續序貫療法，用于緩解絕經后婦女的更年期癥狀，預防骨質疏松，治療和絕經相關的外陰和陰道萎縮等癥狀。復方片劑的優點在于：方便患者的使用，避免單用漏服現象，增加病人用藥的依從性從而更好的發揮其療效確切，副作用小的優勢，更加有利于改善和提高更年期女性的生活質量。2003年6月，FDA批準復方雌孕片（Ⅲ）（倍美羅）的上市，該產品規格為0.3mg（CE）/1.5mg（MPA）,與以往的0.625mg（CE）/2.5mg（MPA）規格的片劑相比較，該片劑中雌激素減少了52%，孕激素減少了40%。而臨床研究顯示，倍美羅0.3mg/1.5mg片劑與0.625mg/2.5mg片劑在緩解絕經期癥狀方面療效持平，而在不良反應方面,低劑量更少發生反跳性出血和乳房壓痛癥狀。至今為止，惠氏已經上市了兩種低劑量的激素治療劑；倍美羅0.3mg/1.5mg和0.45mg/1.5mg。

惠氏的CE/MPA片劑，產品名稱為復方雌孕片，規格分別為：0.3mg/1.5mg、0.625mg/2.5mg，已進口中國，但是，目前國內已無CE/MPA的復方制劑銷售。