[發明專利]一種具有抗腫瘤活性的靛紅母核雙螺環化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 201410478396.0
• 申請日: 2014-09-18
• 公開（公告）號: CN104193749B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 梁承遠;宋慧慧;常相娜
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10;A61P35/00
• 代理公司: 西安西達專利代理有限責任公司61202
• 代理人: 謝鋼

技術領域

本發明涉及一類含靛紅母核雙螺環化合物的合成方法與抗腫瘤生物活性，屬于醫藥技術領域。

背景技術

腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的疾病，腫瘤在本質上是基因病。各種環境的和遺傳的致癌因素以協同或序貫的方式引起DNA損害，從而激活原癌基因和（或）滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調節基因和（或）DNA修復基因的改變，繼而引起表達水平的異常，使靶細胞發生轉化，形成惡性腫瘤。抗腫瘤藥物的作用機理以及藥物的作用靶點是多種多樣的，而由于腫瘤細胞易產生多藥耐藥往往導致治療的失敗。尋找有效安全、毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是腫瘤藥物研發工作者孜孜以求的目標。隨著藥物化學的發展，以靛紅為結構母核的化合物在腫瘤治療中的作用引起廣泛關注。

靛紅（1H-吲哚-2,3-二酮）由于其獨特的大小，獨特的電子特性和優越的生物活性，已發展成為許多染料，農藥和藥物中必不可少的母核結構，它的多功能性引起人們的關注，對靛紅及其衍生物的合成與結構修飾已成為當今新藥研發的熱點，各種結構多樣性的靛紅衍生物應運而生。例如，舒尼替尼是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，它在2006年被批準用于治療轉移性腎細胞癌和伊馬替尼耐藥的胃腸道間質瘤。此外，Intedanib被開發為潛在的抗癌藥，作為VEGFR，PDGFR和FGFR的三重血管激酶抑制劑而發揮作用。在已知的多靶點酪氨酸激酶抑制劑的一系列小分子先導化合物中，Semaxanib和TSU-68也被發現具有良好的抗癌能力。在結構上，Semaxanib、TSU-68、Intedanib與舒尼替尼都是密切相關的結構類似物，它們都含有靛紅的核心骨架。

發明內容

本發明目的是提供一種結構新穎的含靛紅母核雙螺環化合物。

本發明另一目的是提供上述化合物的制備方法。

本發明還有一個目的是提供上述化合物在制備用于預防或治療與生物體內細胞異常增殖、形態變化等相關疾病的藥物中的應用，尤其是在制備用于治療或預防腫瘤生長與轉移的藥物的應用。

本發明實現過程如下：

結構通式（I）所示的化合物，

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其中，R₁為靛紅4、5、6、7位未取代或為任意以下基團取代，鹵素、苯基、雜環基、苯并雜環基、低級烷基或環烷基、低級鹵代烷基、低級硝基烷基，低級氰基烷基、低級烷基-環烷基、環烷基-低級烷基、低級烷基-環烷基-低級烷基；

R₂為氫、芐基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的低級烷基或環烷基、低級烷基-環烷基、環烷基-低級烷基、低級烷基-環烷基-低級烷基。

其中，R₁獨立地選自氫、氟、氯、溴、碘或C1-C6的烷基，R₂為氫、芐基、取代或未取代的低級烷基或環烷基、取代或未取代的苯基。

其中，所述雜環基具有芳香性或者非芳香性，為5-7元雜環，且含有1-3個選自N、O和S中的雜原子；

本文中與烷基有關的術語“低級”是指含1-6個碳原子的直鏈或者支鏈飽和脂肪烴基團；環烷基是指含3-7個碳的環；芳基是指單、二、或三環烴化合物，其中至少一個環為芳香環，每個環至多含7個碳原子。

所述苯基、雜環基或苯并雜環基非必須地被1-3個選自C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、多鹵代-C1-C4-烷基、多鹵代-Cl-C4-烷氧基、Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷基、Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷氧基-Cl-C4-烷基、C3-C8環烷氧基-Cl-C4-烷基、鹵素、硝基、三氟甲基、氨甲酰基、羥基、氰基、所取代；

所述鹵素為氟、氯、溴或碘。

結構通式（I）所示的化合物的制備方法，包括以下步驟：

?

（1）將靛紅或其衍生物和肌氨酸溶于醇類有機溶劑，再加入胡薄荷酮，胡薄荷酮：靛紅或其衍生物：肌氨酸摩爾比為1:1:1～1:2:2；

（2）加入雜多酸或路易斯酸催化劑，在60~100℃加熱回流反應4~15小時；

（3）將反應液旋蒸濃縮，冷卻后有固體產物析出，抽濾，濾餅用石油醚洗滌兩次，得到目標產物。

上述步驟（1）中，胡薄荷酮：靛紅或其衍生物：肌氨酸摩爾比為1:1:1～1:1.5:1.8，醇類有機溶劑為乙醇。

上述步驟（2）中，反應溫度為70℃~80℃，反應時間為6~8小時，所述催化劑為雜多酸，如為磷鎢酸H₃PW₁₄O₄。