[發明專利]一種硫酸氫氯吡格雷的制備方法

有效

• 申請號: 201410478320.8
• 申請日: 2014-09-12
• 公開（公告）號: CN104370935B
• 公開（公告）日: 2017-09-19
• 發明（設計）人: 栗金梁;喬愛紅;張福義;郭永慧
• 申請（專利權）人: 河南普瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種硫酸氫氯吡格雷的制備方法。

背景技術

硫酸氫氯吡格雷，化學名(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氫鹽，是法國賽諾菲(sanofic)公司于1986年研究開發的新一代血小板聚集抑制劑，商品名波立維，結構式：

硫酸氫氯吡格雷是一種新型的噻吩并吡啶類衍生物，它通過選擇性的與血小板表面腺苷酸化酶偶聯的ADP受體結合而不可逆的抑制血小板的聚集，可減少血管中血栓的形成，臨床用于預防心肌梗塞、中風或有外周動脈疾病史患者的動脈粥樣硬化，與阿司匹林聯合，用于非ST段抬高性急性冠脈綜合癥患者。

大量臨床實驗表明，硫酸氫氯吡格雷具有藥效顯著、安全和耐受性強等優點，具有良好的市場前景。

現有技術中關于硫酸氫氯吡格雷的合成均存在合成路線長，總收率低，成本高，難以進行工業化生產的缺點。概括起來有如下三種方法：

方法一：先合成后拆分法：

D.Aubert等人將4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶與α-氯-2-氯苯乙酸甲酯在碳酸鉀和四氫呋喃存在下反應，生成外消旋氯吡格雷，然后進行手性拆分，該路線合成外消旋的氯吡格雷的收率僅為45％。隨后M.B.Sisteron和J.R.Toulouse對上述路線進行改進(如下反應式所示)，用α-溴-2-氯苯乙酸甲酯代替α-氯-2-氯苯乙酸甲酯進行反應，雖然產率有所提高，但最后一步進行手性拆分，目標產物的收率僅為一半。

方法二：先縮合然后環合再拆分：

M.D.Lhum和J.R.Toulouse用鄰氯苯甲醛和氰化鈉及羥胺反應生成α-氨基-2-氯苯乙酸，酯化后與對甲苯磺酸噻吩-2-乙酯反應，然后進行手性拆分，該路線的縮合反應時間長達40小時，收率僅為50％。另一路線是由鄰氯扁桃酸與溴化磷反應生成α-溴-2-氯苯乙酸，酯化后再與噻吩乙胺反應，最后拆分得該手性中間體。B.Castro等人報道了將上述方法中的α-氨基-2-氯苯乙酸甲酯先進行拆分，然后與噻吩-2-環氧丙酸鈉和氰化硼氫化鈉在乙酸的催化下反應生成該中間體。該路線所用試劑氰化硼氫化鈉不易得到，影響其工業化。M.Bakonyi等報道了2-噻吩乙胺與鄰氯苯甲醛和氰化鈉反應生成2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙腈，然后與氯化氫和甲醇反應生成2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酰胺，再用硫酸的甲醇溶液水解為噻吩乙胺基氯苯基乙酸甲酯，用(+)-樟腦-10-磺酸或(+)-酒石酸拆分得該中間體。但收率只有50％左右，且拆分得到中間體的純度不高，所以在工業化生產中無法采用此路線。

方法三：先拆分后合成：

A.Bousquet等人以鄰氯扁桃酸為原料，首先進行拆分(如上反應式所示)，甲酯化后與苯磺酰氯反應，生成具有強的離去基團的手性中間體，然后與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在碳酸鉀的作用下發生雙分子親核取代反應，構型翻轉生成氯吡格雷。該路線磺?；章蕛H為45％，最后一步反應時間偏長，在20小時以上。使用二氯甲烷為溶劑，加熱回流溫度受到限定，而且路線較長。

發明內容

本發明的目的就是針對上述現有技術的不足，而提供一種硫酸氫氯吡格雷的制備方法，該方法合成路線短，涉及的反應均為經典有機反應，反應條件溫和，操作簡便，總收率高，適合于工業化生產。

本發明實現上述目的所采用的技術方案是：一種硫酸氫氯吡格雷的制備方法，所述方法包括以下步驟：

1)2-噻吩乙醛與S-鄰氯苯甘氨酸甲酯加入到反應瓶中，再加入有機溶劑和催化劑，加熱攪拌回流反應，反應溫度為40-110℃，TLC檢測反應結束后降溫至20-30℃，加入與有機溶劑等體積的水，攪拌后靜置分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干得到固體亞胺中間體粗產品，該粗產品用乙醇重結晶得純品亞胺中間體；所用2-噻吩乙醛與S-鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為1∶1，2-噻吩乙醛的質量與有機溶劑的體積的比例為1∶8，催化劑用量為2-噻吩乙醛質量的3％～5％；

2)將步驟1)中的亞胺中間體與有機溶劑加入到新的反應瓶中，再加入還原劑，在20-30℃溫度下攪拌反應至結束，然后加入甲醇淬滅反應，蒸餾除去溶劑，加入乙酸乙酯溶解，水洗滌，干燥過濾蒸餾得仲胺中間體備用；其中所用亞胺中間體與還原劑的摩爾比為1∶1，亞胺中間體的質量與有機溶劑的體積的比例為1∶6～8，乙酸乙酯的用量為亞胺中間體體積的6-8倍量，水的用量為乙酸乙酯體積的0.5倍量；