[發明專利]一種硫酸氫氯吡格雷的制備方法

有效

• 申請號: 201410478320.8
• 申請日: 2014-09-12
• 公開（公告）號: CN104370935B
• 公開（公告）日: 2017-09-19
• 發明（設計）人: 栗金梁;喬愛紅;張福義;郭永慧
• 申請（專利權）人: 河南普瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于：所述方法包括以下步驟：

1）2-噻吩乙醛與S-鄰氯苯甘氨酸甲酯加入到反應瓶中，再加入有機溶劑和催化劑，加熱攪拌回流反應，反應溫度為40-110℃，TLC檢測反應結束后降溫至20-30℃，加入與有機溶劑等體積的水，攪拌后靜置分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干得到固體亞胺中間體粗產品，該粗產品用乙醇重結晶得純品亞胺中間體；所用2-噻吩乙醛與S-鄰氯苯甘氨酸甲酯的摩爾比為1:1，2-噻吩乙醛的質量與有機溶劑的體積的比例為1:8，催化劑用量為2-噻吩乙醛質量的3%~5%；

2）將步驟1）中的亞胺中間體與有機溶劑加入到新的反應瓶中，再加入還原劑，在20-30℃溫度下攪拌反應至結束，然后加入甲醇淬滅反應，蒸餾除去溶劑，加入乙酸乙酯溶解，水洗滌，干燥過濾蒸餾得仲胺中間體備用；其中所用亞胺中間體與還原劑的摩爾比為1:1，亞胺中間體的質量與有機溶劑的體積的比例為1:6~8，乙酸乙酯的用量為亞胺中間體體積的6-8倍量，水的用量為乙酸乙酯體積的0.5倍量；

3）稱取步驟2）所得仲胺中間體溶于有機溶劑，所述稱取的仲胺中間體的質量與有機溶劑體積的比值為1:3.5，得到仲胺中間體的有機溶劑溶液備用；向新取的空置反應瓶中投入濃度為30%-40%的多聚甲醛和濃硫酸，降溫至0-5℃，然后滴加仲胺中間體的有機溶劑溶液，滴加完畢后升溫至20-30℃攪拌反應至TLC檢測反應結束，反應結束后加入3-4倍量的水，攪拌靜置分層，水層再用6-8倍量的溶劑洗滌，合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干得氯吡格雷游離堿；所用仲胺中間體與多聚甲醛的質量比例為1:7，濃硫酸的質量為多聚甲醛質量的10%；

4）將步驟3）中所得的氯吡格雷游離堿和5-7倍量的有機溶劑加入到反應瓶中，降溫至0-10℃，滴加0.2倍量的濃硫酸的有機溶劑溶液，滴加完畢后，再保持溫度在0-10℃下繼續攪拌反應2h, 然后過濾干燥得硫酸氫氯吡格雷。

2.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于：所述步驟1）中所用的催化劑取自氯化銨或醋酸銨的任意一種。

3.根據權利要求1或2所述的硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于：所述步驟1）中所用的有機溶劑取自甲苯、氯仿或二氯甲烷的任意一種。

4.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于：所述步驟2）中所用的還原劑取自硼氫化鈉、硼氫化鉀或氰基硼氫化鈉的任意一種。

5.根據權利要求4所述的硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于：所述步驟2）中所用的有機溶劑取自四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的任意一種。

6.根據權利要求5所述的硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于：所述步驟3）中所用到的有機溶劑取自二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯的任意一種。

7.根據權利要求5所述的硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于：所述步驟4）中所用到的有機溶劑取自乙酸乙酯或丙酮的任意一種。

8.根據權利要求1所述的硫酸氫氯吡格雷的制備方法，其特征在于：所述步驟4）中的濃硫酸的有機溶劑溶液為濃硫酸與乙酸乙酯或丙酮體積比為1:3.5的混合物。