[發明專利]新型磁感應性可降解神經組織工程材料的制備方法

在審

• 申請號: 201410477930.6
• 申請日: 2014-09-18
• 公開（公告）號: CN104208746A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 劉鐘陽;黃景輝;羅卓荊;朱澍;劉靚
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: A61L27/02
• 分類號: A61L27/02;A61L27/20;A61L27/50
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明屬于長節段外周神經損傷修復技術領域，涉及新型磁感應性可降解神經組織工程材料的制備方法。

背景技術

周圍神經缺損是臨床最常見的創傷之一。該類型的神經損傷會使受累神經所支配的遠端肢體出現完全的感覺和運動功能的雙重缺失，從而導致嚴重殘疾的發生，會給患者的工作和生活質量帶來巨大的影響。

目前，臨床上對于較短距離的周圍神經缺損，在無張力縫合的原則基礎上，多采用神經斷端直接縫合的方法進行修復；而對于長距離的周圍神經缺損，則往往采用自體神經移植的方法進行修復。但是，研究表明：自體神經移植僅能實現部分神經功能的恢復，且只有35％～45％的患者在接受移植后能實現運動功能的完全恢復，而感覺神經的功能恢復效果比運動神經或混合型神經要差；同時，這種治療的方法應用仍然存在諸多的制約因素，例如二次手術、供體神經量有限、配體受體神經不匹配、易形成頑固性神經瘤和神經供區的致殘問題。

組織工程神經支架是一種以天然生物材料或者人工合成的高分子聚合物為原料制備而成的，具有特殊的三維結構，用于橋接神經缺損的近端和遠端，鋪設通道引導再生神經長入，并實現再生神經跨越缺損生長的一種組織工程支架。目前，結構相對簡單的神經導管移植物是研究的重點，經多項動物或臨床研究證實，其修復長距離神經缺損效果確切。經FDA批準商業化和應用于臨床橋接患者神經缺損的組織工程神經支架及相關產品主要集中在這方面。但是大多數神經導管的管壁為密封式設計，既不利于再生神經定向生長，也不利于營養物質、氧和代謝產物的運輸，且需要二次手術取出殘留植入結構，因而限制了多種神經導管的普及。隨著研究的進一步深入，學者們對周圍神經損傷局部微環境的研究也越來越重視，渴望通過改善損傷組織局部微環境促進損傷神經的再生和功能的恢復。

磁信號是普遍存在于生活的物理信號，越來越多的研究指出磁場能夠定向引導多種細胞的生長，并且能夠促進多種細胞分泌營養物質從而促進細胞生長。臨床上，磁場作為一種非侵入性的方法被廣泛應用，如磁共振成像、低頻磁療等，然而尚未有將可被外磁場磁化的神經導管修復神經缺損的報道。因此，發明一種新的可以通過外部磁場磁化的磁性系統，在神經導管內通過定向引導再生神經生長來促進損傷神經恢復就顯得尤為重要。

為了克服這一難題，越來越多的學者開始關注一種新型材料—磁性納米微粒(Magneticnanoparticles，MNPs)。MNPs由于具有特殊的磁導向性、超順磁性，以及表面可連接生化活性功能基團等特性，使其在核酸分析、臨床診斷、靶向藥物、酶和細胞固定化等領域的應用得到了廣泛的發展，其特點是：①超順磁性，MNPs為FeO和Fe₂O₃的混合價態化合物，其物理長度恰好處于納米量級(50nm以下)，在受到外加磁場作用時，磁性納米微粒中相鄰原子或離子的熱無序磁矩在一定程度上出現與磁場強度方向一致的定向排列，而當外加磁場消失后，粒子的磁性消失。②靶向性，MNPs在外加磁場導向作用下，能靶向性移動、聚集，產生局部特異性濃集，從而實現選擇性成像。Chertok等將MNPs注入小鼠靜脈，在0.4T磁場中可以選擇性聚集在小鼠腦膠質細胞瘤中進行顯影。③良好的生物相容性，盡管目前MNPs在體內的代謝過程還未完全闡明，但大量的研究表明其具有良好的生物相容性。Feng等將MNPs注入小鼠體內后，對其尿液及血清中的代謝物進行分析，發現α-苯基琥珀酰亞胺-n-戊酸等代謝產物量僅有細微變化，對小鼠生理無影響。Levy等模仿體內環境，顯示納米微粒分解為納米晶體，并能穩定懸浮于體液中。Stamopoulos等報道MNPs對人類白細胞、紅細胞及血小板無明顯影響。N.Bock用簡單經濟的浸潤包被(dip-coating)方法，將MNPs與羥磷灰石-殼聚糖骨再生支架復合，制備了新型磁性骨組織工程支架，對其進行檢測，發現其磁性穩定性良好，并且對骨髓間充質干細胞的活性無影響。YuliaSapir等報道MNPs與藻酸鈉制得的磁性材料能夠促進內皮細胞體外成血管化，進一步提示了基于MNPs制得的磁性材料在生物學領域的應用前景。

基于磁性納米微粒的上述優點，基于MNPs的磁性材料也許能夠通過定向引導再生神經生長，促進營養物質分泌，從而促進移植的種子細胞的存活，從而提高功能化組織工程支架的修復能力。然而，目前尚未有將磁性材料用于動物體內的神經細胞支架的文獻報道。

發明內容