[發明專利]動態動力學拆分制備S-1-四氫萘胺

有效

• 申請號: 201410477487.2
• 申請日: 2014-09-18
• 公開（公告）號: CN104263802B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 王際寬
• 申請（專利權）人: 六安佳諾生化科技有限公司
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P13/00;C07C209/68;C07C211/42
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本發明涉及一種S?1?四氫萘胺的動態動力學拆分制備方法。以1?四氫萘胺(Ⅰ)為原料，以Novozym 435為拆分催化劑，L?(+)?O?乙酰基扁桃酸為酰基供體，Pd/C為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣對Ⅰ進行拆分，Ⅰ完全轉化得化合物Ⅱ（ee值>99%）；Ⅱ純化后進行酸解得化合物Ⅲ，Ⅲ再通過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得最終產品S?1?四氫萘胺(Ⅳ)，各步驟產品收率可達90%以上，ee值均大于99%。本發明利用較為常見的催化劑及原料成功實現動態動力學法拆分制備S?1?四氫萘胺，且原料利用完全、產品收率好、光學純度高。本發明在S?1?四氫萘胺的生產制備中，具有極大的指導和應用價值。

技術領域

本發明涉及一種光學純手性胺的制備方法，尤其涉及光學純S-1-四氫萘胺的動態動力學拆分制備方法。

背景技術

S-1-四氫萘胺，作為重要的藥物合成中間體，在新藥合成領域有著廣泛的應用。近年來，引起了藥物研發人員極大的興趣。

目前，制備S-1-四氫萘胺一般采用先制備1-四氫萘胺外消旋體(USP2001003136.2001-07-07; Bio.Med.Chem.2004.12(15)： 4189-4196)再拆分的方法，但是這種拆分方法存在原料利用率低的問題。也有采用不對稱催化反應獲得光學純1-四氫萘胺的(J.Org.Chem.2006.71.6859-6862; Tetrahedron Asym.1998.9,4369-4379)，但是這種方法制備S-1-四氫萘胺不僅存在產品收率低的問題，也存在產品光學純度不高的問題。至于如何利用酶法拆分制備S-1-四氫萘胺則鮮見報道，即使有利用酶法拆分制備S-1-四氫萘胺的，也需要通過菌種篩選產生特異性酶才能實現。

發明內容

本發明要解決的技術問題是利用常見催化劑及原料成功實現動態動力學拆分制備S-1-四氫萘胺，并且保證產品具有較好的收率和光學純度。

為了解決上述問題，本發明提供了一種光學純S-1-四氫萘胺的制備方法：1）在高壓反應釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1.0-2.0的比例加入原料1-四氫萘胺和酰基供體L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，然后按1-四氫萘胺質量分數1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和Pd/C，高壓釜密封進行氮氣置換后，通入氫氣至壓力0.1-1.0MPa并升溫至40-90℃反應20小時，即可將1-四氫萘胺完全轉化為化合物Ⅱ，且產物ee值大于99%；反應結束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得化合物Ⅱ純品；2）將步驟1中制得的化合物Ⅱ純品溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=1:1）的混合溶液中，然后加熱回流反應15小時，化合物Ⅱ完全水解得化合物Ⅲ；3）將步驟2所得化合物Ⅲ進行堿化處理，然后通過有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學純的S-1-四氫萘胺（Ⅳ），最終整個步驟產品收率可達90%以上，且產品光學純度大于99%。

本發明在制備S-1-四氫萘胺過程中，使用的催化劑Novozym 435和 Pd/C都常見易得，催化效率好，而且整個拆分過程中，產品收率高，光學純度好。具備以上優點，本發明在S-1-四氫萘胺的生產和制備過程中，具備極大的指導和應用價值。

具體實施方法：

1）拆分制備化合物Ⅱ

2000mL的高壓釜中加入1000mL甲苯作為溶劑，依次加入117.6g1-四氫萘胺、172gL-(+)-O-乙酰基扁桃酸，10g脂肪酶Novozym 435和12gPD/C，加入完畢后，密封高壓釜后用氮氣將釜內空氣進行置換，然后往高壓釜內通入氫氣至壓力1.0MP，開啟攪拌，并升溫至65℃進行反應；20小時后，取樣檢測，1-四氫萘胺消失完全轉化為化合物Ⅱ，且產物Ⅱee值99.7%；反應結束后，將溶液進行濃縮，然后用體積比為10:1的正已烷與乙醇混合溶劑進行柱層析，得純化合物Ⅱ139.4G，收率為92.2%。

2）化合物Ⅲ酸解獲得化合物Ⅲ