[發(fā)明專利]一種二乙酰大黃酸的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410476405.2
• 申請(qǐng)日: 2014-09-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104292101A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張毅;王建塔;許潔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海慈瑞醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C67/08
• 分類號(hào): C07C67/08;C07C69/16
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 翁若瑩

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種二乙酰大黃酸的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

二乙酰大黃酸(Diacerhein)，又名雙醋瑞因(化學(xué)名：4，5-二乙酰-9，10-二氫-9，10-二氧-2-蒽羧酸)可通過(guò)抑制成骨性細(xì)胞RANKL的表達(dá)或抑制白介素-1β和氧自由基的產(chǎn)生和釋放，從根本上治療退行性關(guān)節(jié)炎等疾病。同時(shí)可誘導(dǎo)軟骨生成、具有止痛、抗炎及退熱作用，不抑制前列腺素合成，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎有延緩疾病進(jìn)程的作用。

二乙酰大黃酸的相關(guān)研究很多，其中制備方法主要有全合成方法和半合成方法。

二乙酰大黃酸的全合成方法最早是由R.Eder和C.Widmer(Helv.Chim.Acta5，3，1922；64191923)提出以3-硝基鄰苯二甲酸酐法合成大黃酚，再將大黃酚乙酰化和氧化得到雙醋瑞因，主要以3-硝基鄰苯二甲酸酐和間甲酚為起始原料，經(jīng)傅克(Friedel-Crafts)反應(yīng)，還原、縮合、重氮化、乙?；脱趸苽潆p醋瑞因。

這是第一個(gè)報(bào)導(dǎo)了全合成大黃酚的重要文獻(xiàn)，原料易得，工藝相對(duì)不復(fù)雜。但其缺陷也是很明顯的，例如用氫氧化鐵和氨還原，不易分離產(chǎn)物，鐵泥對(duì)環(huán)境有污染；各步反應(yīng)可操作性較差，經(jīng)實(shí)驗(yàn)，重氮化和環(huán)合兩步收率均很低。該法除報(bào)道了第一步收率為40％以外，其它數(shù)據(jù)文獻(xiàn)中未記載，大黃酚乙?；脱趸玫诫p醋瑞因的合成方法中，參見(jiàn)CN200410103346.0，CN200610106762.5，F(xiàn)R2907118，WO2008090078A1。存在原料價(jià)格昂貴、生產(chǎn)工序繁瑣、生產(chǎn)周期長(zhǎng)及所用試劑毒性大等問(wèn)題，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

而Vanessa?Gonnot，Steve?Tisserand等人全合成，主要是采用1-醛基苯甲酯與1-甲酯-3，5-二-基-1-乙基-二-乙酰胺苯在低溫條件下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)完成。后再經(jīng)還原、環(huán)合、氧化、水解、乙?；玫疆a(chǎn)物。該方法雖然能夠合成得到產(chǎn)物，但是反應(yīng)步驟多達(dá)8步，并且采用了低溫達(dá)到-78℃，這個(gè)條件在生產(chǎn)中很難達(dá)到，同時(shí)使用了氫氣、鈀碳等危險(xiǎn)的試劑，鈀碳容易使化學(xué)試劑燃燒，氫氣也是極容易燃燒與爆炸。生產(chǎn)條件很難達(dá)到，成本高，收率低；不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

從以上的全合成路線中可以看出，全合成雙醋瑞因存在一定的難度。因此國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)其半合成進(jìn)行研究，專利EP0636602(1994)以蓼科天然植物中提取出來(lái)的蒽類化合物為起始原料，經(jīng)過(guò)氧化得到蘆薈大黃素，為了控制蒽醌結(jié)構(gòu)上的羥基不被氧化，采用乙酰基先保護(hù)的辦法，但是芐羥基同樣也生成乙酸酯，當(dāng)進(jìn)一步氧化成羧酸時(shí)，氧化劑可選擇的范圍很少，通常采用的氧化劑為鉻酐，且需要采用大量的鉻酐氧化成雙醋瑞因。該方法披露了從蘆薈苷經(jīng)乙?；蟛唤?jīng)分離再氧化的一步氧化法，但是需要采用5-10倍大大過(guò)量的鉻酐氧化劑。采用了劇毒的鉻氧化劑，鉻氧化劑的毒性對(duì)環(huán)境污染和勞動(dòng)防護(hù)是產(chǎn)業(yè)化面臨的難題，產(chǎn)品的分離純化也很復(fù)雜。而(CN200610028926.7)采用鉻試劑將蘆薈大黃素氧化得到大黃醛，然后用乙酸酐將其酰化為二乙酰大黃醛，再將二乙酰大黃醛氧化為雙醋瑞因，都使用了毒性較大的鉻試劑，易造成環(huán)境污染和產(chǎn)品中的鉻殘留。

同時(shí)最早的專利DE2711493(1977)披露半合成制備雙醋瑞因的方法是使用重鉻酸鉀做氧化劑，一次性把蘆薈大黃素芐位羥基直接氧化為羧基，形成的中間產(chǎn)物大黃酸再經(jīng)乙?；玫诫p醋瑞因，這一流程雖然反應(yīng)步驟較少，但由于使用重鉻酸鉀作為氧化劑，氧化條件比較劇烈，大黃酸的蒽醌結(jié)構(gòu)中的羥基很容易過(guò)度氧化，反應(yīng)過(guò)程難以控制，雜質(zhì)生成較多，反應(yīng)收率底，產(chǎn)品的質(zhì)量也很難提高。

后來(lái)朱興一，郭巧鳳等合成雙醋瑞因的新方法中對(duì)半合成的合成方法做了一些改變，以提取蘆薈大黃苷為起始原料通過(guò)還原、氧化及乙?；苽潆p醋瑞因。該合成方法避免了所有合成路線中所使用的氧化劑三氧化鉻，用毒性相對(duì)較小，環(huán)境污染小的亞硝酸鈉。但是其使用到的催化劑相對(duì)昂貴。

專利CN101508645A中使用了以三氟甲磺酸鋅金屬試劑為催化劑，該合成方法雖然也具備合成步驟少，操作簡(jiǎn)單，但是金屬催化劑無(wú)形中增加了生產(chǎn)成本，最關(guān)鍵的問(wèn)題是同時(shí)導(dǎo)致終產(chǎn)物的重金屬超標(biāo)，使得該合成方法在藥物生產(chǎn)中的可行性不高。

因此，開(kāi)發(fā)新型的二乙酰大黃酸制備方法顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決了現(xiàn)有二乙酰大黃酸制備工藝中存在的一些不足，提供一種工藝操作簡(jiǎn)單、收率高、純度高、溶劑可回收、對(duì)環(huán)境污染小的二乙酰大黃酸制備方法。