[發明專利]一種檢測包衣的固體口服劑型中外露核芯物質的存在的方法

無效

• 申請號: 201410475255.3
• 申請日: 2010-01-28
• 公開（公告）號: CN104316631A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: R·赫斯亞;T·米斯拉;K·薩蘭蒂斯;P·博納西亞;C·G·黃
• 申請（專利權）人: 桑諾維恩藥品公司
• 主分類號: G01N30/88
• 分類號: G01N30/88
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 李婉婉;金迪

本申請為申請日為2010年1月28日、申請號為201080009681.8、名稱為“6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪的包衣片劑及測量包衣有效性的方法”的中國發明專利申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請與美國專利申請12/338,899,12/338,903和12/338,908相關，其全部于2008年12月18日提交，在此通過引用以其整體并入。本申請要求美國臨時申請61/148,621的優先權，其于2009年1月30日提交，在此通過引用以其整體并入。

技術領域

本發明涉及包衣的口服固體劑型以及檢測所述固體劑上的包衣的有效性的方法。

背景技術

艾斯佐匹克隆(eszopiclone)，也稱為(S)-佐匹克隆((S)-zopiclone)或者(S)-(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪)((S)-(6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine))，以游離堿的形式合成并作為魯尼斯塔進行銷售。它被用來治療不同類型的睡眠問題，諸如難以入睡，在夜間難以保持睡眠，以及早晨起床太早。大多數失眠的人有不止一種這樣的問題。參見，例如WO?93/10787；Brun,J.P.,Pharm.Biochem.Behav.29:831-832(1988)。至少在以下美國專利中公開了化合物艾斯佐匹克隆以及不同的治療方法：7,125,874；6,864,257；6,444,673；6,319,926；以及5,786,357。

外消旋的佐匹克隆，rac-(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪)，同樣是以游離堿的形式合成的，已經在歐洲銷售了很多年用以治療不同類型的睡眠問題。

游離堿形式的活性成分艾斯佐匹克隆具有非常強烈的苦味。人類味覺的研究表明，即使是濃度非常低的溶液，例如，0.01mg/ml，人類的舌頭也可以察覺到苦味。因此，當患者吞下片與水時，由于極端的苦味，片劑表面上痕量的活性成分，或任何包衣缺陷導致活性成分直接暴露在片劑的表面，或者片劑在人口腔中瞬時溶解，都會被察覺到。

已經提出了許多形式的分析方法和儀器來測量或鑒別片劑表面的活性成分。例如，拉曼成像光譜用于檢測六種阿普唑侖(alprazolam)片劑的平表面上阿普唑侖的活性成分(Sasic,Slobodan.Analytical?R&D,Pfizer?Global?Research?and?Development,Sandwich,UK.Pharmaceutical?Research(2007),24(1),58-65)。此外，已經提出了許多分析方法來評價片劑的薄膜包衣性能。例如，結合光譜-圖像數據集的主成分分析的新的X-射線光電子光譜(XPS)技術用來研究在包衣過程中，所用霧化空氣的壓力對薄膜-片劑界面厚度的影響(Barbash,Dmytro；Fulghum,Julia?E.；Yang,Jing；Felton,Linda.Physical?Electronics?USA,Inc.,Chanhassen,MN,USA,Drug?Development?and?Industrial?Pharmacy(2009),35(4),480-486.)。但這些技術都不能在很短的時間范圍內精確的檢測極少量的物質。

人類味覺小組的研究，例如“舔和滾”的測試方法(一種涉及直接從服用了片劑的患者中收集人類唾液的方法)不僅費時，而且需要龐大而昂貴的臨床研究。此外，傳統的溶解法不能在溶解的初始階段獲取片劑的溶出曲線，這是因為采樣需要五分鐘或更長的時間間隔。另一方面，傳統的如UV纖維光學和/或LC-UV方法，快速但靈敏性不足以在ng/mL水平上精確地定量痕量的活性藥物成分。因此，亟需開發一種可以克服現有技術中已知方法或技術的弊端的新方法。

發明內容