[發明專利]一種R-2-四氫萘胺的制備方法

有效

• 申請號: 201410474112.0
• 申請日: 2014-09-17
• 公開（公告）號: CN104263801B
• 公開（公告）日: 2018-09-11
• 發明（設計）人: 王際寬
• 申請（專利權）人: 六安佳諾生化科技有限公司
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P13/00;C07C209/68;C07C211/42
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本發明涉及一種R?2?四氫萘胺的制備方法。以2?四氫萘酮(Ⅰ)為原料，KT?02（鎳型）為催化劑，在高壓條件下，還原胺化得2?四氫萘胺(Ⅱ)；得到Ⅱ后，以Novozym 435為拆分酶，D?(?)?O?乙?；馓宜釣轷；w，KT?02為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣對Ⅱ進行拆分，Ⅱ完全轉化得化合物Ⅲ（ee值99%）；Ⅲ純化后進行酸解得化合物Ⅳ，Ⅳ經過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得R?2?四氫萘胺(Ⅴ)，各步產品收率達90%以上，ee值大于99%。本發明具有催化劑廉價易得、原料利用完全、產品收率好、光學純度高等特點。在R?2?四氫萘胺的生產制備中，具有極大的指導和應用價值。

技術領域

本發明涉及一種光學純手性胺的制備方法，尤其涉及光學純R-2-四氫萘胺的動態動力學制備方法。

背景技術

R-2-四氫萘胺，作為重要的藥物合成中間體，在新藥合成領域有著廣泛的應用。

目前，制備R-2-四氫萘胺一般采用先制備2-四氫萘胺外消旋體(USP2001003136.2001-07-07; Bio.Med.Chem.2004.12(15)： 4189-4196)再拆分的方法，也有采用不對稱催化反應獲得光學純2-四氫萘胺的(J.Org.Chem.2006.71.6859-6862;Tetrahedron Asym.1998.9,4369-4379)。但是這些已報道的方法中都存在產品收率低及最終產品光學純度不好等問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提高R-2-四氫萘胺在制備過種中的收率以及光學純度。

為了解決上述問題，本發明提供了一種光學純R-2-四氫萘胺的制備方法：1）在高壓反應釜中，按質量體積比1：5-10的比例加入2-四氫萘酮(Ⅰ)和無水甲醇，再按2-四氫萘酮質量分數1%-10%的比例加入KT-02（鎳型催化劑）；空氣排除后，按50%-80%的比例通入液氨，最后高壓釜中通入氫氣至壓力2-5MPa，升溫進行反應；TLC檢測2-四氫萘酮完全轉化后，結束反應，濃縮，得2-四氫萘胺(Ⅱ)；2）在高壓反應釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1.0-2.0的比例加入原料2-四氫萘胺和?；wD-(-)-O-乙酰基扁桃酸，然后按原料2-四氫萘胺質量分數1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02，高壓釜密封進行氮氣置換后，通入氫氣至壓力0.1-1.0MPa并升溫至40-70℃反應24小時，即可將2-四氫萘胺完全轉化為化合物，且產物ee值達99%；反應結束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得化合物Ⅲ純品；3）將步驟2中制得的化合物Ⅲ純品溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=1:1）的混合溶液中，然后加熱回流反應15小時，化合物Ⅲ完全水解得化合物Ⅳ；4）將步驟3所得化合物Ⅳ進行堿化處理，然后通過有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學純的R-2-四氫萘胺，最終各步驟產品收率均可達90%以上，且產品光學純度大于99%。

本發明在制備R-2-四氫萘胺過程中，使用KT-02作為還原胺化催化劑和消旋催化劑，具有催化劑廉價易得，使用安全，催化效率好，轉化率高等優點。2-四氫萘胺在拆分過程中以D-(-)-O-乙?；馓宜釣轷；w可以保證在高的轉化率的條件下，產品光學純度也好。

具體實施方法：

1）2-四氫萘胺的制備

在2000ML的高壓反應釜中，加入146G四氫萘酮(Ⅰ)，1000ML無水甲醇，15GKT-02；氮氣置換排除空氣后，通入102G液氨，最后高壓釜中通入氫氣至壓力5MPa，升溫到80℃進行反應；TLC檢測2-四氫萘酮完全轉化后，結束反應，過濾、濃縮，得2-四氫萘胺(Ⅱ)145G；

2）化合物Ⅲ的制備