[發明專利]R-2-四氫萘胺的制備

有效

• 申請號: 201410474096.5
• 申請日: 2014-09-17
• 公開（公告）號: CN104262169A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 王際寬
• 申請（專利權）人: 王際寬
• 主分類號: C07C211/42
• 分類號: C07C211/42;C07C209/88
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種光學純手性胺的制備方法，尤其涉及光學純R-2-四氫萘胺的制備方法。

背景技術

R-2-四氫萘胺，作為重要的藥物合成中間體，在新藥合成領域有著廣泛的應用。近年來，引起了藥物研發人員極大的興趣。

目前，制備R型四氫萘胺一般采用先制備四氫萘胺外消旋體(USP2001003136.2001-07-07;?Bio.Med.Chem.2004.12(15)：?4189-4196)再拆分的方法，也有采用不對稱催化反應獲得光學純四氫萘胺的(J.Org.Chem.2006.71.6859-6862;?Tetrahedron?Asym.1998.9,4369-4379)。但是這些已報道的方法中都存在產品收率低及最終產品光學純度不好等問題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提高R-2-四氫萘胺在制備過程中的收率以及光學純度。

為了解決上述問題，本發明提供了一種光學純R-2-四氫萘胺的制備方法：1）在高壓反應釜中，按質量體積比1：5-10的比例加入2-四氫萘酮(Ⅰ)和無水甲醇，再按2-四氫萘酮質量分數1%-10%的比例加入雷尼鎳；空氣排除后，按50%-80%的比例通入液氨，最后高壓釜中通入氫氣至壓力2-5MPa，升溫進行反應；TLC檢測2-四氫萘酮完全轉化后，結束反應，濃縮，得2-四氫萘胺(Ⅱ)；2）在高壓反應釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1.0-2.0的比例加入原料2-四氫萘胺和酰基供體R-1-苯乙醇乙酸酯，然后按原料2-四氫萘胺質量分數1%-10%的比例加入脂肪酶novozym?435和雷尼鎳，高壓釜密封進行氮氣置換后，通入氫氣至壓力0.1-1.0MPa并升溫至40-70℃反應24小時，即可將2-四氫萘胺完全轉化為化合物，且產物ee值達99%；反應結束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得化合物Ⅲ純品；3）將步驟2中制得的化合物Ⅲ純品溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=1:1）的混合溶液中，然后加熱回流反應15小時，化合物Ⅲ完全水解得化合物Ⅳ；4）將步驟3所得化合物Ⅳ進行堿化處理，然后通過有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學純的R-2-四氫萘胺，最終各步驟產品收率均可達90%以上，且產品光學純度大于99%。

本發明在制備R-2-四氫萘胺過程中，使用雷尼鎳作為還原胺化催化劑和消旋催化劑，具有催化劑廉價易得，催化效率好，轉化率高等優點。2-四氫萘胺在拆分過程中以R-1-苯乙醇乙酸酯為酰基供體可以保證在高的轉化率的條件下，產品光學純度也好。

具體實施方法：

1）2-四氫萘胺的制備

在2000ML的高壓反應釜中，加入146G四氫萘酮(Ⅰ)，1000ML無水甲醇，15G雷尼鎳；氮氣置換排除空氣后，通入102G液氨，最后高壓釜中通入氫氣至壓力5MPa，升溫到80℃進行反應；TLC檢測2-四氫萘酮完全轉化后，結束反應，過濾、濃縮，得2-四氫萘胺(Ⅱ)145.6G；

2）化合物Ⅲ的制備

2000mL的高壓釜中加入1000mL甲苯作為溶劑，依次加入117.6g2-四氫萘胺、144.3g?R-1-苯乙醇乙酸酯，10g脂肪酶Novozym?435和12g雷尼鎳，加入完畢后，密封高壓釜后用氮氣將釜內空氣進行置換，然后往高壓釜內通入氫氣至壓力1.0MP，開啟攪拌，并升溫至70℃進行反應；24小時后，取樣檢測，2-四氫萘胺消失完全轉化為化合物Ⅲ，且產物ee值達99%；反應結束后，將溶液進行濃縮，然后用體積比為10:1的正已烷與乙醇混合溶劑進行柱層析，得純化合物Ⅲ140.9G，收率為93.2%。

3）化合物Ⅲ酸解獲得化合物Ⅳ

將上步中制得的化合物Ⅲ94.6g加入到1000ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應12小時后，點板檢測化合物Ⅲ完全水解得化合物Ⅳ。

4）堿化獲得R-2-四氫萘胺（Ⅴ）

往步驟3所得反應完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至13，停止添加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得R-2-四氫萘胺（Ⅴ）69.2g，收率為94.2%，HPLC檢測最終產品的ee值為99.3%。