[發明專利]一種含有法羅培南鈉的顆粒劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201410473132.6
• 申請日: 2014-09-17
• 公開（公告）號: CN104208028A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 趙志全;張麗萍;馮中;劉睿;張瑜;方克忠
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/431;A61K47/26
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技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種含有法羅培南鈉的顆粒劑。

背景技術

抗生素的濫用已經成為21世紀最為重大的醫療問題之一。自20世紀40年代，青霉素應用于臨床，開啟了抗生素使用的先河。青霉素類屬于β-內酰胺類抗生素，隨著臨床的大量使用和濫用，細菌對抗生素的耐藥性不斷增加，其原因在于多種細菌產生了β-內酰胺酶，分解了抗生素，這使得青霉素類抗生素的適用范圍不斷減小。人類需要不斷的研發新型的抗生素，以對抗各種耐藥菌(甚至于超級細菌)，而青霉烯類抗生素正是人們發現的一種新型的β-內酰胺類化合物，它對腎脫氫肽酶和多種β-內酰胺酶穩定，較少產生耐藥性。

法羅培南是日本Suntory公司開發的青霉烯類抗生素，屬于非典型β-內酰胺類抗生素，于1986年在日本獲得化合物專利，專利號為JP61，207387。1990年和1992年日本山之內制藥公司和美國Wyeth-Ayerst公司分別獲得該品的臨床許可證，共同進行臨床研究，并于1997年首先在日本上市，商品名為Farom。

法羅培南鈉口服吸收效果好，血中半衰期約為1h，一般臨床研究結果顯示，其對呼吸感染的有效率達到78.6％，尿路感染的有效率73.4％，皮膚感染的有效率88.6％，外科感染的有效率89.0％，婦產科感染有效率87.5％，耳鼻科感染有效率74.1％，眼科感染有效率87.3％，口腔科感染有效率86.8％。對臨床分離所有菌種MIC為0.78μg/ml，對金葡菌清除率79.2％，青葡菌達到92.0％，糞腸球菌91.8％，大腸桿菌91.3％，肺炎桿菌81.5％，流感嗜血桿菌66.7％。應用的不良反應發生率僅為4.9％，均為輕度的消化系統癥狀及變態反應癥狀。

β內酰胺類抗生素中存在的各類聚合物是引起速發型過敏反應的過敏原，控制產品中聚合物的含量是減少此類抗生素過敏反應的根本途徑，同時內酰胺結構容易水解，在制備過程中要減少與水的接觸。

中國專利CN?1236814C公開了一種法羅培南鈉和谷胱甘肽組合物，此發明中谷胱甘肽用作抗氧劑，以提高法羅培南鈉的穩定性，但我們經過大量的試驗摸索，加入谷胱甘肽的穩定性比不加谷胱甘肽的差。

CN1843354A公開了法羅培南鈉的一種水針劑和長效注射針劑，其中加入了抗氧劑、金屬絡合劑、抑菌劑等；CN100536843C提供了一種法羅培南鈉注射用藥物組合物，包含了抗氧劑和氨基酸或二肽；CN101011394A提供了一種法羅培南的注射用藥物組合物，包含了抗氧劑、穩定劑、抑菌劑、pH調節劑中的一種或多種；CN101904822A提供了一種注射用凍干粉針，包括了賦形劑和抗氧劑。上述抗氧劑等的應用均增加了注射劑的不安全性。

CN102133193A公開了一種法羅培南鈉粉針劑，由法羅培南鈉原料粉末作為唯一成分直接分裝，但需要充填機強制加料，裝量差異較大。CN102133201A公開了一種法羅培南鈉凍干粉針劑，由法羅培南鈉作為唯一成分組成。

CN102920682A公開了一種法羅培南鈉胃漂浮緩釋制劑及制備方法，其中防水氣囊為普通胃溶型硬膠囊殼外包由硬脂酸、乙基纖維素組成的防水層制得，隔離衣層由羥丙甲纖維素、乳糖和甘露醇組成，含藥層由法羅培南鈉和羥丙纖維素-SL組成，緩釋衣層由乙基纖維素N-100和羥丙纖維素-SL組成，此發明制備過程繁瑣，不適合工業化生產。

CN101756924A公開了一種法羅培南鈉的緩釋片，包含了緩釋材料和其他輔料。此發明制備的緩釋片規格較大，并且需整片給藥，不適合有吞咽困難的患者。

CN102964357A公開了一種法羅培南鈉及其片劑，由甘露醇、羧甲淀粉鈉、十八醇和羥丙甲纖維素組成。經實驗，此發明制備的片劑有關物質和聚合物較大。

CN101744782A公開了一種含有法羅培南鈉的片劑，由崩解劑、聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、填充劑和潤滑劑組成。此發明制備的片劑隨著存放時間的延長，崩解時間延長，影響在體內的溶出。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定的含有法羅培南鈉的顆粒劑，相較于片劑，更加方便吞咽困難的老人和兒童使用；相對于注射劑，降低了無菌污染的風險，減少了產品的水解，提升了產品穩定性及患者的順應性。

本發明提供了一種含有法羅培南鈉的顆粒劑，它由如下重量份的組分組成：

法羅培南鈉(以法羅培南計)?????????????????????10％～20％

乳糖?????????????????????????????????????????78％～89.5％