[發明專利]可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲的合成方法

有效

• 申請號: 201410471645.3
• 申請日: 2014-09-16
• 公開（公告）號: CN105399672B
• 公開（公告）日: 2019-01-25
• 發明（設計）人: 周偉鋒;劉桂連;施翔;戴榮華;鞠濤;李玉靈;王鵬鵬
• 申請（專利權）人: 昶凡生物科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;C07D491/113
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司 31211
• 代理人: 高月紅

1.一種石杉堿甲的合成方法，其特征在于，包括步驟：

(1)化合物2的制備

1,4-環己二酮單乙二醇縮酮、四氫吡咯和冰醋酸反應后，加入丙烯腈再進行反應，得到化合物2；

(2)化合物3的制備

在惰性氣體下，化合物2與硅膠負載硫酸催化劑反應，得到化合物3；

(3)化合物4的制備

在水和非水溶性有機溶劑的混和體系、無機堿、相轉移催化劑和水溶性銀鹽中，化合物3與甲基化試劑反應，得到化合物4；

(4)化合物5的制備

在相轉移催化劑下，化合物4與酸性水溶液反應，得到化合物5；

(5)化合物6的制備

在惰性氣體下，化合物5與碳酸二異丙酯和強堿反應，得到化合物6；

其中，強堿包括：氫化鈉或氫化鉀中的一種或其混合物；

(6)化合物7的制備

在惰性氣體、非質子溶劑、Taniaphos磷配體、鈀催化劑和有機堿存在下，2-亞甲基-1,3-丙二醇二三氯乙酸酯和化合物6反應，得到化合物7；

(7)化合物8的制備

在溶劑下，酸和化合物7反應，得到化合物8；其中，溶劑包括：二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚中的一種或多種；

(8)化合物9的制備

在惰性氣體和溶劑下，乙基化witting試劑、強堿和化合物8反應，得到化合物9；

其中，溶劑包括：無水四氫呋喃；

乙基化witting試劑包括：三苯基乙基溴化膦、三苯基乙基氯化膦中的一種或其混合物；

強堿包括：正丁基鋰或正己基鋰中的一種或其混合物；

(9)化合物10的制備

在非質子溶劑、催化異構反應的引發劑和自由基引發劑下，化合物9與苯硫酚衍生物反應，得到化合物10；

其中，催化異構反應的引發劑包括：鋅粉；

(10)化合物11的制備

在溶劑下，化合物10與無機堿反應，得到化合物11；

其中，溶劑包括：水、水與質子溶劑的混合物、非質子溶劑中的一種或多種；

(11)化合物12的制備

在非質子溶劑或不存在溶劑下，化合物11與三乙胺和酰基疊氮化試劑反應，得到化合物12；

(12)化合物13的制備

化合物12與甲醇反應，得到化合物13；

(13)化合物1的制備

在乙腈中，化合物13與三甲基氯硅烷和碘化物反應，得到石杉堿甲；