[發(fā)明專利]可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410471645.3
• 申請日: 2014-09-16
• 公開（公告）號: CN105399672B
• 公開（公告）日: 2019-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周偉鋒;劉桂連;施翔;戴榮華;鞠濤;李玉靈;王鵬鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 昶凡生物科技（上海）有限公司
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;C07D491/113
• 代理公司: 上海浦一知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31211
• 代理人: 高月紅

本發(fā)明公開了一種可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲的合成方法，其路線如下所示：本發(fā)明具有原料易得、操作簡便、收率較高、成本較低、終產(chǎn)品純度較高、質(zhì)量易控等優(yōu)點，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，特別是涉及一種可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑石杉堿甲((-)-Huperzine A)的合成方法。

背景技術(shù)

老年癡呆又稱阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，起病隱襲，病程呈慢性進行性。主要表現(xiàn)為漸進性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、工作與生活功能。AD的病因及發(fā)病機制尚未闡明，但據(jù)有關(guān)研究報道，膽堿能系統(tǒng)功能缺陷與老年癡呆密切相關(guān)。

目前隨著我國社會老齡化趨勢，據(jù)統(tǒng)計目前我國60歲以上老年人口已達到1.44億左右，在不久的將來，我國將進入老齡社會。同時伴隨著一個不可忽視的問題——老年癡呆癥的發(fā)病率在逐年增高。調(diào)查發(fā)現(xiàn)：我國北方患老年癡呆的平均年齡為75、76歲，患血管性癡呆的年齡多在68歲左右。65歲以上人群中患重度老年癡呆的比率達5％以上，而到80歲，此比率就上升到15-20％。老年癡呆癥將成為本世紀(jì)威脅我國公民健康最嚴(yán)重的疾病之一。因此，尋找治療老年癡呆癥的有效藥物，已成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點。

使用藥物增強膽堿能系統(tǒng)功能是預(yù)防和治療老年癡呆最常用的方法，這類藥物主要包括提供乙酰膽堿的前體，興奮膽堿能受體和抑制膽堿酶減少乙酰膽堿的代謝的制劑等。其中，乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑是目前臨床上用藥最廣，同時也是被廣泛接收的一類藥物。

石杉堿甲((-)-Huperzine A)，化學(xué)名為(5R,9R,11E)-5-氨基-11-亞乙基-5,6,9,10-四氫-7-甲基-5,9-亞甲環(huán)芳辛并-2(1H)-吡啶酮，其是一種可逆性強效低毒乙酰膽堿酯酶抑制劑，由我國上海藥物研究所首創(chuàng)。它是從石杉屬植物千層塔中分離提取的一種新生物堿，具有明顯的抗膽堿酯酶作用。臨床研究表明，石杉堿甲能改善老年性記憶功能減退，對老年及老年前期記憶障礙有一定的療效，可顯著改善老年癡呆病人的記憶、認(rèn)知和行為功能。石杉堿甲是一種目前公認(rèn)最有發(fā)展前途的治療老年癡呆的藥物，該類藥物以前大多從植物中提取，但所用植物千層塔系草本植物，長于丘陵陰濕處，生長周期長達8-10年，隨著市場的開發(fā)，天然資源逐步顯示匱乏，單純的分離提取，難以滿足漸漸擴大的市場需求，因此，應(yīng)用化學(xué)合成的方法得到合格的石杉堿甲具有良好的市場開發(fā)和應(yīng)用前景。

目前，文獻報道的關(guān)于石杉堿甲的制備，主要有以下幾種方法：

1)路線1(參考Qizn,L.G；Ji,R Y.Chin.J.Med.Chem.1992.2(2).1-8)

2)路線2(參考Chassaing,C.；Haudrechy,A.；Langlois,Y.Synth.Commun.,1997,27,61)

3)路線3(參考Yamada,F.Kozikowski.A.P；Reddy,E R；Pang,.Y.P；Miller.J.H.；McKinney.J.Am.Chem.Soc.1991.113.4695)

4)路線4(參考J.Org.Chem.1993,58,7660)

5)路線5(參考Org.Process Res.Dev.2012,16,635-642；WO2009/120774A2)