[發(fā)明專利]一種奧美沙坦酯的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410470176.3
• 申請日: 2014-09-16
• 公開（公告）號: CN104262332A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設計）人: 胡林森;肖志勇;李丁;陳逵
• 申請（專利權）人: 上海信誼百路達藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學，具體涉及藥物制備，尤其涉及一種制備奧美沙坦酯的制備方法。

背景技術

奧美沙坦酯(Olmesartan?Medoxomil)是日本Sankyo公司研制開發(fā)的一種口服有效的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。該藥于2004年4月獲得美國FDA批準上市，商品名為Banicar，其特點是半衰期較長，一天服用一次，即可以在一天內有效控制血壓，因此服用方便。奧美沙坦酯與其它的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物相比，該藥的劑量小、起效快，降壓作用更強而持久，不良反應的發(fā)生率低，具有明顯的優(yōu)點。因此開發(fā)奧美沙坦酯這種高效、長效、低毒的抗高血壓藥物具有非常重要的意義。

奧美沙坦酯化學名為4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸(5‐甲基‐2‐氧代‐1,3‐二氧雜環(huán)戊烯‐4‐基)甲基酯，結構式為：

國內外已對奧美沙坦酯的合成方法進行了較多研究，在制備方法中的關鍵步驟都需要通過分子結構中的聯苯部分和咪唑部分連接而成的骨架結構。US5616599最早公開了兩種奧美沙坦酯的合成方法，第一種方法為：聯苯部分與咪唑部分連接后水解得到中間體鹽，該鹽再與4‐氯甲基‐5‐甲基‐1,3‐二氧雜環(huán)戊烯‐2‐酮酯化得到三苯甲基奧美沙坦酯，最后脫去三苯甲基得到奧美沙坦酯。第二種方法為：咪唑部分先與4‐氯甲基‐5‐甲基‐1,3‐二氧雜環(huán)戊烯‐2‐酮酯化，再與聯苯部分連接得到奧美沙坦酯。目前工業(yè)化研究和應用最多的是第一種方法，其反應方程式如下所示。

由于以上兩種方法都需脫除三苯甲基保護基后，才能得到目標產物，而且在使用乙酸脫除保護基時，乙酸的用量通常是反應底物的10倍以上當量，后處理時需用堿中和，從而會產生大量廢液，并且操作復雜，降低生產效率，增加生產成本和污水處理成本，不利于節(jié)能減排和環(huán)境保護。專利WO2010026255A1用乙酸乙酯、甲醇和稀鹽酸混合液脫除三苯甲基保護基，后處理用大量的1％氨水調PH值，經過萃取和結晶得到奧美沙坦酯。專利CN1976926A用丙酮和稀硫酸的混合液脫除的三苯甲基保護基，后處理加碳酸氫鈉調PH值，經過濾得到奧美沙坦酯。現有脫三苯甲基制備奧美沙坦酯的方法都會產生以上所述后處理的問題，因此，需要改進奧美沙坦酯的制備方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計反應條件溫和，選擇性高，操作簡單，副產物少，產率高，有利于環(huán)保，適合工業(yè)化生產的奧美沙坦酯的制備方法。

本發(fā)明提供一種奧美沙坦酯的制備方法:

所述方法為將三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ在含有酸性離子交換大孔樹脂的有機溶劑中脫除三苯甲基保護基得到奧美沙坦酯Ⅰ：

本發(fā)明方法所述酸性離子交換大孔樹脂是由磺酸化的聚苯乙烯和二乙烯苯交聯而成的高分子共聚物，選自Amberlyst?15型、Aberlyst‐16型或Amberlyst‐35型的強酸性離子交換大孔樹脂，優(yōu)選Amberlyst‐15型離子交換樹脂。所述酸性離子交換大孔樹脂在脫保護基反應后可以被過濾回收的固體酸催化劑。

本發(fā)明方法所述三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ與酸性離子交換大孔樹脂的重量比為1:0.01～5。優(yōu)選的，所述三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ與酸性離子交換大孔樹脂的重量比為1:0.1～0.5。

本發(fā)明方法所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、甲苯或N,N‐二甲基甲酰胺中一種或兩種以上的混合溶劑。

本發(fā)明方法所述反應溫度為0℃～100℃。

優(yōu)選的，所述反應溫度為10℃～70℃。

本發(fā)明的另一目的是提供了原料三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ化合物的制備方法，該方法包括下列步驟：

(1)1‐三苯甲基‐5‐(4’‐鹵代甲基聯苯‐2‐)‐1H‐四唑Ⅱ和4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基咪唑‐5‐羧酸乙酯Ⅲ在堿存在下，于有機溶劑中制備4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(三苯甲基四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸酯Ⅳ；