[發明專利]一種奧美沙坦酯的制備方法

在審

• 申請號: 201410470176.3
• 申請日: 2014-09-16
• 公開（公告）號: CN104262332A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 胡林森;肖志勇;李丁;陳逵
• 申請（專利權）人: 上海信誼百路達藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

1.一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，該方法為將三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ在含有酸性離子交換大孔樹脂的有機溶劑中脫除三苯甲基保護基，得到奧美沙坦酯Ⅰ，以下式表示：

2.根據權利要求1所述一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，所述酸性離子交換大孔樹脂選自Amberlyst?15型、Aberlyst‐16型或Amberlyst‐35型的強酸性離子交換大孔樹脂。

3.根據權利要求1所述一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，所述酸性離子交換大孔樹脂為Amberlyst‐15型離子交換大孔樹脂。

4.根據權利要求1所述一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，所述三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ與酸性離子交換大孔樹脂的重量比為1:0.01～5。

5.根據權利要求4所述一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，所述三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ與酸性離子交換大孔樹脂的重量比為1:0.1～0.5。

6.根據權利要求1所述一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、甲苯或N,N‐二甲基甲酰胺中一種或兩種以上的混合溶劑；反應溫度為0℃～100℃。

7.根據權利要求6所述一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為10℃～70℃。

8.根據權利要求1所述一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，所述三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ化合物通過下列方法制備，包括下列步驟：

(1)1‐三苯甲基‐5‐(4’‐鹵代甲基聯苯‐2‐)‐1H‐四唑Ⅱ和4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基咪唑‐5‐羧酸乙酯Ⅲ在堿存在下，于有機溶劑中制備4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(三苯甲基四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸酯Ⅳ；

(2)式Ⅳ化合物經堿水解制備4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(三苯甲基四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸鹽Ⅴ，中間體Ⅴ粗品不經進一步純化，直接與4‐鹵代甲基‐5‐甲基‐1,3‐二氧雜環戊烯‐2‐酮Ⅵ酯化得到三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ；

上述反應式中，R為1～5個碳原子的烷基；X為氯、溴或碘；M為鋰、鈉或鉀的堿金屬。

9.根據權利要求8所述一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，所述三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ的制備步驟(1)為：向反應容器中加入1‐三苯甲基‐5‐(4’‐鹵代甲基聯苯‐2‐)‐1H‐四唑Ⅱ，4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基咪唑‐5‐羧酸酯Ⅲ，堿，再加入有機溶劑，加熱回流反應2～10小時，過濾，濾液濃縮至干，加入有機溶劑結晶，過濾干燥得到4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(三苯甲基四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸酯Ⅳ；所述1‐三苯甲基‐5‐(4’‐鹵代甲基聯苯‐2‐)‐1H‐四唑Ⅱ與4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基咪唑‐5‐羧酸酯Ⅲ的摩爾比為1:0.8～1.4；所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰中的一種，堿與1‐三苯甲基‐5‐(4’‐鹵代甲基聯苯‐2‐)‐1H‐四唑Ⅱ的摩爾比為1:3～5；所述有機溶劑為乙腈、四氫呋喃、二氧六環、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或N,N‐二甲基甲酰胺中一種或兩種以上混合溶劑；所述反應時間為2～10小時，優選3～5小時；所述結晶溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或兩種混合溶劑。

10.根據權利要求8所述一種奧美沙坦酯的制備方法，其特征在于，所述三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ的制備步驟(2)為：

(a).向反應容器中加入4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(三苯甲基四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸酯Ⅳ、堿和溶劑，將反應升溫至20℃～70℃，攪拌反應5～15小時至反應完全，后處理得到4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(三苯甲基四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸鹽Ⅴ粗品直接用于下一反應；所述堿為鋰、鈉或鉀的堿金屬氫氧化合物；所述堿與4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(三苯甲基四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸鹽Ⅴ的摩爾比為1.2～2:1；所述溶劑為N,N‐二甲基甲酰胺、二氧六環、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或水中一種或兩種以上的混合溶劑；

(b).向反應容器中加入4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(三苯甲基四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸鹽Ⅴ粗品、堿和4‐鹵代甲基‐5‐甲基‐1,3‐二氧雜環戊烯‐2‐酮Ⅵ，反應溫度為30℃～100℃，攪拌反應至完全，經后處理得到三苯甲基奧美沙坦酯Ⅶ；所述堿為鋰、鈉或鉀的堿金屬碳酸鹽或氫氧化合物；所述4‐(1‐羥基‐1‐甲基乙基)‐2‐丙基‐1‐{4‐[2‐(三苯甲基四唑‐5‐基)苯基]苯基}甲基咪唑‐5‐羧酸鹽Ⅴ、4‐鹵代甲基‐5‐甲基‐1,3‐二氧雜環戊烯‐2‐酮Ⅵ與堿的摩爾比為1:1～1.5:1～2。