[發(fā)明專利]一種長春胺乙酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410469374.8
• 申請日: 2014-09-16
• 公開（公告）號: CN104230921B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉素娜;劉九知;黃文姝;白潔;王玉軍;陳靜;祝春艷;楊璐
• 申請（專利權(quán)）人: 東北制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: C07D461/00
• 分類號: C07D461/00
• 代理公司: 沈陽世紀(jì)藍(lán)海專利事務(wù)所(普通合伙)21232
• 代理人: 譚琦

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物長春西汀中間體及雜質(zhì)制備領(lǐng)域中的一種長春胺乙酯的制備方法。

背景技術(shù)

長春西汀是生物堿長春胺結(jié)構(gòu)改造的半合成品,為一優(yōu)良的腦血管疾病藥物。它具有作用部位明顯，不良反應(yīng)極小的特點(diǎn)。廣泛用于缺血性腦血管疾病的治療和預(yù)防。臨床上已廣泛用于缺血性高血壓腦病、腦動脈硬化、腦局部缺血、間歇性腦血流供應(yīng)不足、腦血管痙攣、早期腦動脈內(nèi)膜炎、腦栓塞、腦血栓形成、眩暈、失語、美尼爾綜合征等疾病的治療,并有改善記憶力、視力和老年聽力等作用。未發(fā)現(xiàn)有任何毒性反應(yīng)，具有可觀的市場前景。在該產(chǎn)品的研究和技術(shù)評價中，需要重點(diǎn)關(guān)注原料藥的合成以及質(zhì)量控制，特別是雜質(zhì)研究,長春胺乙酯是長春西汀成品中一個主要雜質(zhì)。

長春胺乙酯，英文化學(xué)名14,15-dihydro-14β-hydroxy-(3α,16α)-eburnamenine-14-carboxylic?acid?ethyl?ester，結(jié)構(gòu)式見附圖1，分子式C₂₂H₂₈N₂O₃，分子量368.47，是長春西汀半合成工業(yè)制備的關(guān)鍵中間體及長春西汀成品中一種雜質(zhì)。為了保證用藥的安全與可靠，需對長春西汀成品可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行充分的研究。長春胺乙酯作為長春西汀成品中的一個重要雜質(zhì)及中間體，有必要對其進(jìn)行制備方法的研究。

英國專利GB1405127(A)公開了一種合成長春胺乙酯的方法，公開的方法中堿金屬氫氧化物及溴乙烷需要分批次加入，操作繁瑣；所需反應(yīng)溶劑及后處理提取溶劑用量大，消耗成本，且不利于環(huán)保；公開的方法中得到的長春胺乙酯需要重結(jié)晶，步驟繁瑣，且收率低，摩爾收率75.9％。

SYNTHETIC?COMMUNICATIONS,24(6),759-766(1994)中制備長春胺乙酯用到鈦酸酯類催化劑，該催化劑對水敏感，即使在潮濕的空氣中也很容易潮解，極大地限制了在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。因此，研制一種操作簡便、安全性高、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低、綠色環(huán)保的長春胺乙酯的制備方法是目前亟待解決的新課題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種長春胺乙酯的制備方法，該方法操作簡便、安全性高、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低、綠色環(huán)保。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種長春胺乙酯的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

(1)在第一有機(jī)溶劑和堿存在下，長春胺酸與乙基化試劑進(jìn)行乙基化反應(yīng)，得到反應(yīng)液，所述的第一有機(jī)溶劑、堿、長春胺酸和乙基化試劑均為一次性加入到反應(yīng)體系中；

(2)將步驟(1)得到的反應(yīng)液蒸出溶劑后加水溶解，直接用第二有機(jī)溶劑提取后，用食鹽水洗滌有機(jī)相，得到有機(jī)相提取液；

(3)將步驟(2)得到的有機(jī)相提取液用干燥劑脫水后，過濾，濃縮,得到濃縮液；

(4)向步驟(3)得到的濃縮液中加入第三有機(jī)溶劑，析出固體，過濾，干燥，得到長春胺乙酯；