[發明專利]腫瘤血管-腫瘤細胞膜-細胞核連續靶向藥物輸運體系及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201410468532.8
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN104174027A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 潘黎敏;施劍林
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海硅酸鹽研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/51;A61K47/04;A61K47/42;A61K47/46;A61K41/00;A61P35/00;A61K31/704;A61K33/24;A61K31/4745
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙) 31261
• 代理人: 曹芳玲;鄭優麗

技術領域

本發明屬于醫用納米生物材料技術領域，涉及一種具有良好生物相容性、高比表面積、均一孔徑和藥物擔載與高效的腫瘤特異性靶向治療功能的醫用靶向藥物輸運體系及其制備方法和應用。

背景技術

傳統治療腫瘤的藥物普遍存在對腫瘤選擇性差，毒副作用大等缺點，如何設計出良好的藥物輸運體系成為近年來的研究熱點。介孔二氧化硅納米顆粒(MSNs)由于其優異的藥物擔載輸運、控釋性能被認為是非常有應用前景的藥物輸運載體。大量研究表明，基于MSNs的藥物輸運體系能有效地提高藥物利用率，降低對正常細胞的毒副作用，具有顯著的細胞水平抗癌性能。然而，其活體水平對實體腫瘤的消滅作用仍然面對巨大的挑戰。其主要原因是，體內生理環境復雜，尤其是在通過靜脈注射方式給藥條件下，載藥體系要面對多種阻礙其在腫瘤組織富集的障礙，比如：血管，細胞膜，核膜等。因此，特異性地將藥物輸運至腫瘤組織已經成為抗癌納米醫藥研究中的最關鍵策略。靶向藥物輸運可以確保藥物在目標病灶部位的有效富集，將周圍健康組織的潛在毒副作用降至最低。開發有效的能夠主動靶向識別腫瘤組織，識別腫瘤細胞以及高敏感的亞細胞器的藥物輸運體系是靶向治療的關鍵。

要實現在實體腫瘤中的靶向治療，首先要解決的問題是如何實現載藥體系在血液循環過程中從血管中特異性地滲透腫瘤組織中。目前，主要是通過被動靶向機制，即所謂的高滲透和滯留效應(EPR：enhanced?permeability?and?retention)。然而，EPR效應是基于實體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子類物質和脂質顆粒具有選擇性高通透性和滯留性。其受血壓、血液循環時間、NO水平多種因素的影響。所以僅靠EPR效應的被動靶向作用個體差異大，效果不穩定。因此，主動靶向腫瘤血管是腫瘤治療中首要的步驟。隨著“腫瘤生長依賴腫瘤血管”學說的提出，腫瘤新生血管靶向治療成為一種新型的、頗有潛力的提高腫瘤療效的途徑。血管生成對腫瘤生長至關重要，而且血管與血液直接接觸，因此實現對腫瘤血管的主動靶向很有可能提高治療效果。研究表明，整合素α_vβ₃在新生腫瘤血管內皮細胞表面具有高表達，而在正常血管靜止的內皮細胞膜表面則欠表達。這一特性使得整合素α_vβ₃成為腫瘤血管靶向的理想靶點。而環狀五肽c(RGDyC)含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)可與整合素α_vβ₃特異性結合，從而抑制腫瘤生長和新生血管形成。自1984年Pierschbacher首次報道其為細胞識別位點以來，RGD肽及其衍生物就成為眾多領域研究的熱點。

除了在血管水平基礎的靶向外，應該設計能靶向識別細胞膜表面受體的模塊化重組的輸運體系，因為載藥體系進入腫瘤組織后，細胞膜是其進一步被腫瘤細胞攝取最大的障礙。為了實現這一目標，研究人員作了大量的研究，通過使用特定靶向分子，如配體、抗體等修飾輸運載體，開發對腫瘤細胞具有較高親和性的高效藥物輸運體系。值得一提的是，細胞膜表面整合素α_vβ₃高表達也是多種惡性腫瘤(如乳腺癌，前列腺癌、卵巢癌、膠質母細胞癌和惡性黑色素瘤等)的特質，因此，RGD多肽嫁接的藥物載體，如MSNs-RGD能大大增強藥效。

但是，細胞質通常不是藥物最終目的地，因為絕大部分抗癌藥物，如阿霉素，是通過誘導活化DNA的氧化損傷和抑制拓撲異構酶II以抑制核內DNA復制來達到抑制細胞生長繁殖的抗癌作用，其作用靶點位于細胞核中。納米載藥體系在正確的位置釋放藥物對維持局部藥物濃度，實現增強藥效非常重要。因此，發展能直接將藥物輸運至更脆弱敏感的亞細胞器，尤其是細胞核，對大幅增強實體腫瘤療效具有非常大的意義。有效的細胞核輸運最后的障礙是細胞核核膜，細胞質與細胞核的所有物質交換都通過分布在核膜上的核孔進行，而外來異質結構必須通過核定位信號(NLS)與核孔產生識別作用才有可能進入細胞核中。前期工作表明，HIV激活因子TAT多肽是有效的NLS，可以高效介導粒徑合適的納米顆粒進入細胞核中。

發明內容