[發明專利]藥物組合物

有效

• 申請號: 201410468293.6
• 申請日: 2008-03-28
• 公開（公告）號: CN104324015B
• 公開（公告）日: 2018-08-28
• 發明（設計）人: 小島雅澄;久野由雄;中上博秋;嵯峨崎伸二;石堂宏一;關口學
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社
• 主分類號: A61K31/444
• 分類號: A61K31/444;A61K9/36;A61K9/32;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/36;A61P7/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭煜;劉力

本發明提供在寬的pH范圍內顯示良好的溶出性的制劑。所述藥物組合物含有：(A)下述式(1)表示的N¹?(5?氯吡啶?2?基)?N²?((1S，2R，4S)?4?[(二甲基氨基)羰基]?2?{[(5?甲基?4，5，6，7?四氫噻唑并[5，4?c]吡啶?2?基)羰基]氨基}環己基)乙二酰胺、其藥理上可接受的鹽、或它們的水合物；和(B)選自糖醇類和水溶脹性添加劑中的1種或2種以上。

本申請是基于申請日為2008年3月28日、申請號為200880010935.0、發明名稱為“藥物組合物”的申請所提交的分案申請。

技術領域

本發明涉及作為抗凝血藥有用的化合物的溶出性得到改善的藥物組合物。

背景技術

已知下述式(1)表示的N¹-(5-氯吡啶-2-基)-N²-(4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}環己基)乙二酰胺、其藥理上可接受的鹽、或它們的水合物(以下，稱為化合物(1))顯示顯著的活化凝血第X因子的抑制作用，作為藥物，特別是作為活化凝血第X因子阻害剤、凝血抑制劑、血栓或栓塞的預防和/或治療藥、血栓性疾病的預防和/或治療藥，以及腦梗塞、腦栓塞、心肌梗塞、心絞痛、肺栓塞、伯格病、深度靜脈血栓癥、散播性血管內凝固綜合征、人工瓣膜/關節修復后的血栓形成、血行再建后的血栓形成和再閉塞、多器官功能衰竭(MODS)、體外循環時的血栓形成或采血時的血液凝固的預防和/或治療藥是有用的(專利文獻1～4)。

[化1]

[專利文獻1]國際公開03/000657號小冊子

[專利文獻2]國際公開03/000680號小冊子

[專利文獻3]國際公開03/016302號小冊子

[專利文獻4]國際公開2004/058715號小冊子

發明內容

發明要解決的課題

片劑等口服給藥用藥物組合物中，藥效成分的溶出性對其有效性和安全性會帶來顯著的影響，在各國制定了關于溶出性的標準。例如，在日本、美國和歐洲各國的藥典中都記載了溶出試驗的方法，在該溶出試驗中，使用了各種溶出試驗液(以下，也稱為試驗液或溶出液)。這些溶出試驗液被調整為pH1～8的范圍。例如，作為各國的藥典等中記載的溶出試驗液，示出了強酸性的溶出試驗液(例如，日本藥典記載的第1液、0.1N鹽酸水溶液等)、pH3～5的溶出試驗液(例如，乙酸-乙酸鈉緩沖液、McIlvaine緩沖液等)以及pH6.8的溶出試驗液(例如，日本藥典記載的第2液、pH6.8的磷酸鹽緩沖液等)以及水等。對口服制劑有如下要求：在使用這些溶出試驗液進行溶出試驗時，其溶出性良好。

化合物(1)是堿性化合物，在強酸性水溶液中顯示良好的溶解性，但在中性水溶液(中性的緩沖液等)中溶解性(水溶性)降低。另外，化合物(1)本身在口服給藥時顯示良好的吸收性，但使用乳糖或玉米淀粉等通常的藥物用添加物而制備的化合物(1)的口服給藥組合物并不顯示良好的溶出性。

本發明的目的在于提供一種含有顯示良好的溶出特性的化合物作為有效成分的藥物組合物。

解決問題的方法

因此，本發明人在混合多種藥物用添加物來制備含有化合物(1)的組合物，并對其溶出特性進行研究時，意外地發現，通過將化合物(1)與糖醇類和/或水溶脹性添加劑進行組合制成組合物；或者通過用選自纖維素衍生物、聚乙烯基化合物、丙烯酸衍生物和糖類中的1種或2種以上包衣劑對含有化合物(1)的組合物進行包衣，具有提高溶出性的特性，從而完成了本發明。

即，本發明涉及：

(1)藥物組合物，其含有：