[發明專利]3,5-二碘-4-羥基吡啶的合成

有效

• 申請號: 201410467455.4
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN104311479A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 劉期鳳;楊維清;張園園;黃繼紅;任川洪
• 申請（專利權）人: 西華大學
• 主分類號: C07D213/68
• 分類號: C07D213/68;C07D239/34
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• 代理人: 暫無信息

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技術領域

????本發明涉及一種二碘代吡啶的合成方法，特別是3,5-二碘-4-羥基吡啶的合成方法。

背景技術

碘代吡啶是重要精細化工中間體，在醫藥、農藥領域應用廣泛。3,5-二碘-4-羥基吡啶由于其同時含有碘取代基和活性羥基取代基，而在醫藥、材料等領域用途廣泛。例如，美國專利US6642237公布了采用3,5-二碘-4-羥基吡啶為重要中間體合成AIDS?HIV蛋白酶抑制劑的藥物；文獻（Bioorganic?&?Medicinal?Chemistry?Letters;?vol.?12;?nb.?17;?(2002);?p.?2419?-?2422）公布了采用3,5-二碘-4-羥基吡啶為重要中間體合成了一系列結構新穎具有HIV蛋白酶抑制劑活性的化合物；文獻（Journal?of?Materials?Chemistry;?vol.?11;?nb.9;?(2001);?p.?2271?-?2281）公布了采用3,5-二碘-4-羥基吡啶為重要中間體合成了多個簡單兩性離子作為潛在的光致發光的化合物。

????目前3,5-二碘-4-羥基吡啶的合成方法文獻報道較多，具有代表性的方法有如下幾種。方法一，美國專利US6642237公布了采用4-羥基吡啶為起始原料，采用N-碘代丁二酰亞胺為碘化試劑，合成了3,5-二碘-4-羥基吡啶。該方法存在原料N-碘代丁二酰亞胺合成困難且價格昂貴等缺點。同時該方法也存在采用N-碘代丁二酰亞胺進行碘代時，反應收率低的缺點。

方法二，文獻（Chemical?Communications;?vol.?48;?nb.?26;?(2012);?p.?3233?-?3235）和文獻（Journal?of?Materials?Chemistry;?vol.?11;?nb.?9;?(2001);?p.?2271?-?2281）公布了采用4-羥基吡啶為起始原料，加入氫氧化鈉和醋酸鈉形成的堿性水溶液為反應介質，在回流條件下，采用碘單質為碘化試劑，然后采用50%醋酸將反應體系酸化，然后再使用40%氫氧化鈉水溶液處理到堿性，再重復這樣酸化-堿處理過程4次，直到起始原料4-羥基吡啶轉化完全，最后經過常規后處理得到3,5-二碘-4-羥基吡啶。該方法存在工藝操作過程復雜，反應過程中需要不停重復酸化-堿處理過程；由于反應采用水溶液，碘在其中溶解性不好，而且反應在回流條件下進行，反應過程中碘單質極易升華，然后凝華在冷凝管中，堵塞冷凝管，影響反應過程正常進行；反應過程中需要不停重復酸化-堿處理過程，使得消耗大量醋酸、氫氧化鈉，最后形成大量醋酸鈉廢棄物等缺點。

方法三，文獻（Tetrahedron?Letters;?vol.?38;?nb.?14;?(1997);?p.?2467?-?2470）公布了采用4-羥基吡啶為起始原料，以雙三甲基吡啶碘六氟磷酸鹽為碘化試劑，二氯化碳為溶劑。室溫下攪拌2小時，經過常規后處理，以95%的高收率得到3,5-二碘-4-羥基吡啶。該方法雖然收率很高，但是存在碘化試劑雙三甲基吡啶碘六氟磷酸鹽合成困難、碘化試劑價格昂貴等缺點，同樣不適合規模化生產。

綜上所述，現有技術存在采用特殊碘化試劑合成困難且價格昂貴的缺點(方法一、方法三)，或者存在工藝操作過程復雜、碘化試劑碘單質極易升華、形成大量醋酸鈉固體廢棄物(方法二)?等缺點，使得現有技術存在規模化生產需要解決的技術問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種反應步驟少、碘化試劑價格便宜、工藝操作過程簡單、選擇性好的3,5-二碘-4-羥基吡啶合成方法。

????本發明采用技術方案如下：

一種3,5-二碘-4-羥基吡啶的合成工藝，所采用的主要原料為4-羥基吡啶、碘化鹽、亞氯酸鈉、次氯酸鈉。

本發明顯著技術特征為：碘化試劑為碘化鈉，并采用亞氯酸鈉、次氯酸鈉的混合物在反應過程中，緩慢將碘化鈉氧化為反應需要的碘，即原位生成碘的方式。避免了文獻方法二在水溶液中使用碘單質存在升華的問題。同時，原位生成碘的碘活性顯著高于反應初始加入碘單質的活性。

本發明合成3,5-二碘-4-羥基吡啶代表性化學反應過程如下：

上述3,5-二碘-4-羥基吡啶的合成具體工藝步驟為：