[發(fā)明專利]用于合成抗艾滋病藥物增強(qiáng)劑cobicistat的新中間體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410466139.5
• 申請(qǐng)日: 2014-09-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104193643A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李昌龍;樓科俠;喻立煌;徐帥;張達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 寧波九勝創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C233/11
• 分類號(hào): C07C233/11;C07C231/02;C07C231/18;C07C211/27;C07C209/50;C07C209/88
• 代理公司: 余姚德盛專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33239
• 代理人: 胡小永

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗艾滋病藥物增強(qiáng)劑cobicistat的新中間體化合物，以及其制備和合成cobicistat關(guān)鍵中間體(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5己二胺的應(yīng)用。

背景技術(shù)

Cobicistat是已經(jīng)上市的抗艾滋病藥物Stribild的成分之一,它是一種新型的能改善抗HIV藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、從而提高藥效的增效劑。該藥本身無(wú)抗HIV活性，但可通過(guò)抑制人體內(nèi)代謝藥物的主要酶-CYP3A來(lái)提高抗HIV藥物的血藥濃度。

(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺是Cobicistat的關(guān)鍵中間體之一。

Desai等在2008年專利WO2008010921公開(kāi)了一種合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法：這種方法以L-(-)-苯丙氨醇為原料，通過(guò)氨基保護(hù)，制備醛基化合物和砜基化合物，然后用丁基鋰-78℃進(jìn)行偶聯(lián)，鈉汞齊進(jìn)行消除、鈉液氨脫保護(hù)、最后加氫還原得到產(chǎn)品，總收率33％。

Hongtao?Liu等在2008年雜志Tetrahedron?Letters?50(2009)552-554中發(fā)表了另一種合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法：這個(gè)方法也是以L-(-)-苯丙氨醇為原料，先用Cbz保護(hù)氨基，再用SO3-吡啶氧化成醛，然后用三氯化釩進(jìn)行催化偶聯(lián)得到頻哪醇，再通過(guò)高溫消除、還原、脫保護(hù)等步驟得到產(chǎn)品。

Polniaszek等在2010年專利WO2010115000中公開(kāi)了一種合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法：這個(gè)方法也是以L-(-)-苯丙氨醇為原料，先制備環(huán)丙雜氮化合物，再進(jìn)行保護(hù)，然后用丁基鋰進(jìn)行偶聯(lián)，最后通過(guò)脫保護(hù)、還原得到最終產(chǎn)品。

這三條路線都是以L-(-)-苯丙氨醇為起始原料，先進(jìn)行保護(hù)和衍生化，再經(jīng)過(guò)不同的方法進(jìn)行偶聯(lián)，最后經(jīng)脫保護(hù)，還原等步驟得到最終產(chǎn)品。但是這些方法存在著明顯缺點(diǎn)，限制其工業(yè)化生產(chǎn)：

(1)原料L-(-)-苯丙氨醇價(jià)格貴，反應(yīng)試劑特殊，不易獲得；

(2)反應(yīng)步驟多；

(3)需要保護(hù)脫保護(hù)，原子經(jīng)濟(jì)性差；

(4)反應(yīng)條件苛刻，能耗巨大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種抗艾滋病藥物增強(qiáng)劑cobicistat的新中間體，并提供了用該新中間體來(lái)合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法。該方法路線具有步驟短、生產(chǎn)條件簡(jiǎn)單易操作、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，并且產(chǎn)品純度高，可滿足藥用產(chǎn)品的高質(zhì)量要求。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：

本發(fā)明的一方面，公開(kāi)了一種抗艾滋病藥物增強(qiáng)劑cobicistat的新中間體化合物I，該化合物I的結(jié)構(gòu)式如下所示：

其中，該化合物I包括以下三種手性構(gòu)型：

本發(fā)明的又一方面，公開(kāi)了該新中間體化合物I的制備方法，包括如下步驟：

1)使化合物II與活化試劑在酰胺縮合劑存在的情況下反應(yīng)，得到酰鹵或者活性酯中間體；

2)該酰鹵或者活性酯中間體與氨反應(yīng)，得到化合物I，即本發(fā)明所述的抗艾滋病藥物增強(qiáng)劑cobicistat的新中間體化合物I。

反應(yīng)式如下：

其中，所述酰胺縮合劑選自二氯亞砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二羰基咪唑、HOBt中的任意一種。

本發(fā)明還公開(kāi)新中間體化合物I的(R,R)型化合物I-1的制備方法，即利用(R,R)型化合物II-1合成(R,R)型化合物I-1，該方法包括：使化合物II-1與活化試劑在酰胺縮合劑存在的情況下反應(yīng)，再與氨反應(yīng),得到所述化合物I-1。

反應(yīng)式如下：

其中，所述酰胺縮合劑選自二氯亞砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二羰基咪唑、HOBt中的任意一種。

本發(fā)明的另一方面，提供了用新中間體化合物I合成(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法。

本發(fā)明由新中間體化合物I制備(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺的方法，包括如下步驟：

1)化合物I與鹵代試劑反應(yīng)，然后再與堿反應(yīng)，完成重排反應(yīng)，得到消旋化合物III。