[發(fā)明專利]西地尼布鹽及其晶型、以及其制備方法和藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410464782.4
• 申請(qǐng)日: 2014-09-12
• 公開（公告）號(hào): CN105461698A
• 公開（公告）日: 2016-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱濤;盛曉紅;盛曉霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州普曬醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/12
• 分類號(hào): C07D403/12;A61K31/517;A61P35/00;A61P27/02;A61P17/06;A61P29/00;A61P19/02;A61P9/10
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技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本申請(qǐng)涉及新型的西地尼布鹽及其晶型，以及其制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術(shù)

西地尼布(英文名稱為Cediranib)也稱為AZD2171，暫定商品名為Recentin，是一種泛血管內(nèi)皮生長因子(pan-VEGF)受體酪氨酸激酶的強(qiáng)效抑制劑，是阿斯利康公司開發(fā)的一種可能用于治療癌癥的口服化療藥物，化學(xué)名稱為4-((4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

西地尼布的作用機(jī)理主要是通過抑制VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3和PDGFR。研究發(fā)現(xiàn)它能同時(shí)抑制3種因子的活性，對(duì)血管生長占重要地位的VEGF-2受體的抑制作用更強(qiáng)。目前在進(jìn)行腦膠質(zhì)瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等一期或二期臨床試驗(yàn)，據(jù)說對(duì)腦轉(zhuǎn)移也有效果。

專利文獻(xiàn)WO2000/47212A1公開了西地尼布及其制備方法，并公開了西地尼布的MS、¹H-NMR和元素分析的檢測(cè)數(shù)據(jù)。

專利文獻(xiàn)WO2008/053221A2、CN102603718B和CN103275069A公開了西地尼布的合成方法。

專利文獻(xiàn)WO2005/061488A1公開了西地尼布馬來酸鹽的晶型A和晶型B及其制備方法，并提供了其X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜和差熱分析(DSC)圖譜。

本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，按照WO2005/061488A1制備方法得到的西地尼布馬來酸鹽的晶型A和晶型B，在室溫下水中的溶解度都小于1mg/mL，存在水溶性差的缺點(diǎn)，易導(dǎo)致其固體藥物制劑的生物利用度低、藥效差。

此外，藥物的不同對(duì)離子形式對(duì)藥物的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解度及安全性等有較大的影響。文獻(xiàn)(handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse，2012)中提到馬來酸鹽可引起腎小管壞死。

因此，本領(lǐng)域仍需要開發(fā)具有改進(jìn)性能的西地尼布鹽及其晶型，以滿足藥物制劑對(duì)于活性成分的嚴(yán)格要求。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供新型的西地尼布鹽及其晶型以及它們的制備方法、包含所述鹽及其晶型的藥物組合物和用途。本發(fā)明的西地尼布鹽及其晶型應(yīng)具有一種或多種改進(jìn)的特性，特別是表現(xiàn)在具有更好的水溶性、更高的生物利用率、更好的流動(dòng)性、更好的制劑可加工性等方面。

根據(jù)本發(fā)明目的，本發(fā)明的內(nèi)容之一是提供固態(tài)的西地尼布鹽酸鹽及其晶型以及它們的制備方法。

本發(fā)明的西地尼布鹽酸鹽，是由西地尼布和氯化氫以摩爾比約為1:1形成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述西地尼布鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：形成西地尼布在醇中的溶液，加入鹽酸，西地尼布與鹽酸的摩爾比為1:1～1:1.5，混合形成漿液并攪拌，進(jìn)而分離固體，得到所述西地尼布鹽酸鹽。所述“加入鹽酸”，可以直接加入濃鹽酸，濃鹽酸由商購獲得，一般為12mol/L的氯化氫水溶液；也可以將濃鹽酸配制成其醇溶液加入，鹽酸醇溶液與西地尼布醇溶液中優(yōu)選使用相同的醇；優(yōu)選直接加入濃鹽酸。所述醇優(yōu)選自乙醇、異丙醇或其混合物。所述西地尼布溶液的濃度優(yōu)選為10～50mg/mL，更優(yōu)選為10～25mg/mL。所述攪拌的時(shí)間優(yōu)選為0.5～3小時(shí)。所述西地尼布鹽酸鹽的制備方法的操作溫度優(yōu)選為10℃～40℃。

在本發(fā)明優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的西地尼布鹽酸鹽為結(jié)晶態(tài)的西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，它是由本發(fā)明的西地尼布鹽酸鹽和乙醇以摩爾比約為1:1形成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

使用Cu-Kα輻射，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：6.1±0.2°、14.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.1±0.2°和20.9±0.2°。

優(yōu)選地，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：6.1±0.2°、10.1±0.2°、12.2±0.2°、14.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.1±0.2°、20.9±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、27.0±0.2°和29.2±0.2°。

更優(yōu)選地，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度：