[發明專利]西地尼布鹽及其晶型、以及其制備方法和藥物組合物

在審

• 申請號: 201410464782.4
• 申請日: 2014-09-12
• 公開（公告）號: CN105461698A
• 公開（公告）日: 2016-04-06
• 發明（設計）人: 朱濤;盛曉紅;盛曉霞
• 申請（專利權）人: 杭州普曬醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/517;A61P35/00;A61P27/02;A61P17/06;A61P29/00;A61P19/02;A61P9/10
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1.結構式如下所示的西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：6.1±0.2°、14.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.1±0.2°和20.9±0.2°。

2.根據權利要求1所述的西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，其特征在于，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：6.1±0.2°、10.1±0.2°、12.2±0.2°、14.5±0.2°、16.0±0.2°、16.2±0.2°、18.1±0.2°、20.9±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、27.0±0.2°和29.2±0.2°。

3.根據權利要求2所述的西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，其特征在于，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰及其相對強度：

4.權利要求1～3中任一項所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物的制備方法，包括以下步驟：將西地尼布鹽酸鹽在溶劑中形成漿液，攪拌析晶，得到所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物，其中所述溶劑選自乙醇、乙醇與水的混合溶劑、乙醇與C₃～C₅酯的混合溶劑或乙醇與C₃～C₄酮的混合溶劑；

優選地，所述C₃～C₅酯為乙酸乙酯，所述C₃～C₄酮為丙酮；

優選地，所述西地尼布鹽酸鹽與溶劑的質量體積比為50～100mg:1mL；

優選地，所述析晶的時間為2～12小時；

優選地，所述西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物的制備方法在室溫下進行。

5.結構式如下所示的西地尼布二硫酸鹽的晶型A，

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：8.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°和24.2±0.2°。

6.根據權利要求5所述的西地尼布二硫酸鹽的晶型A，其特征在于，所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰：8.5±0.2°、11.2±0.2°、12.1±0.2°、13.1±0.2°、15.3±0.2°、15.7±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、21.9±0.2°、22.8±0.2°和24.2±0.2°。

7.根據權利要求6所述的西地尼布二硫酸鹽的晶型A，其特征在于，所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖具有以下特征峰及其相對強度：

8.權利要求5～7中任一項所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A的制備方法，包括以下步驟：形成西地尼布在乙醇、異丙醇或其混合物中的溶液，加入硫酸，西地尼布與硫酸的摩爾比為1:2～1:3，混合形成漿液并攪拌，分離固體，得到西地尼布二硫酸鹽；將得到的西地尼布二硫酸鹽在溶劑中形成漿液，攪拌析晶，進而分離晶體，干燥，得到所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A，其中所述溶劑選自C₁～C₄醇、水、C₃～C₅酯、C₃～C₄酮或其混合物；

優選地，所述溶劑選自異丙醇、乙酸乙酯或丙酮；

優選地，所述西地尼布二硫酸鹽與溶劑的質量體積比為50～100mg：1mL；

優選地，所述攪拌析晶的時間為2～8小時；

優選地，所述西地尼布二硫酸鹽的晶型A的制備方法在室溫下進行。

9.一種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的權利要求1～3中任一項所述的西地尼布鹽酸鹽的乙醇溶劑化物、權利要求5～7中任一項所述的西地尼布二硫酸鹽的晶型A，以及至少一種藥學上可接受的載體或助劑。