[發(fā)明專利]一種噁二唑化合物的溶劑化物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410464639.5
• 申請日: 2014-09-12
• 公開（公告）號: CN105461650B
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發(fā)明（設計）人: 宋小葉;盛曉紅;盛曉霞
• 申請（專利權）人: 杭州普曬醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06;A61K31/4245;A61P19/02;A61P37/06;A61P29/00;A61P25/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P1/16;A61P37/02;A61P13/12;A61P27/02;A61P9/10
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技術領域

本發(fā)明涉及藥物晶體技術領域。具體而言，涉及一種[1,2,4]噁二唑化合物，特別是3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物，本發(fā)明還涉及所述二甲亞砜溶劑化物的制備方法、其藥物組合物和用途。

背景技術

3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸(英文名稱ataluren，又名PCT124)是由美國PTC治療公司開發(fā)的一種口服實驗性藥物，旨在通過創(chuàng)造功能性的蛋白來糾正無義突變所致的罕見性疾病，用于治療無義突變造成的Duchenne/Becker型肌營養(yǎng)不良(DMD/BMD)和囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)等遺傳疾病，目前處于臨床III期。無義突變(nonsense mutations)也叫過早停止碼突變(premature stop codon mutations)，使細胞合成蛋白質的過程過早停止，最終合成了截短的無功能的蛋白。大約有10～15％的DMD/BMD患者屬于無義突變。ataluren的設計機理是使細胞在合成蛋白質時忽略基因突變造成的過早停止碼，完成蛋白質合成的全過程。

3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的分子式為C₁₅H₉FN₂O₃，分子量為284.25，化學結構式如下所示：

專利文獻WO2004091502A2及WO2008030570A1公開了ataluren及其制備方法。

專利文獻WO2008039431A2公開了ataluren的A晶型、B晶型及其制備方法，并用XRPD、DSC、TGA、FTIR、DVS及¹³C-NMR對其進行了表征。為了方便，在本發(fā)明中簡稱它們?yōu)椤耙阎腁晶型”和“已知的B晶型”。

本發(fā)明人對已知的A晶型及B晶型進行了重復試驗及性質檢測，結果顯示：已知的A晶型及B晶型均為針狀結晶。針狀結晶一般流動性不好，堆積密度低，難以過濾和干燥，影響制劑加工的可操作性；此外，針狀結晶需經粉碎才能用于固體劑型的藥物制劑，而粉碎對晶型會構成破壞，不利于晶型的穩(wěn)定性及制劑的儲存穩(wěn)定性。

為了滿足藥物制劑對于藥物活性成分的嚴格要求，擴大制劑開發(fā)所選用的原料形態(tài)，本領域仍需要開發(fā)ataluren的新晶型。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供ataluren的新晶型以解決已知晶型存在的問題。同時，本發(fā)明還涉及所述新晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。

根據本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供ataluren的二甲亞砜溶劑化物(在本發(fā)明中簡稱為“二甲亞砜溶劑化物”)，是ataluren和二甲基亞砜以約1:1摩爾比形成的化合物，其結構式如下所示：

使用Cu-Kα輻射，所述二甲亞砜溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°和27.0±0.2°。

在本發(fā)明優(yōu)選的一個實施方案中，所述二甲亞砜溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°、24.1±0.2°、25.0±0.2°和27.0±0.2°。

在本發(fā)明更優(yōu)選的一個實施方案中，所述二甲亞砜溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及其相對強度：

非限制性地，所述二甲亞砜溶劑化物的一個典型實例具有如圖3所示的X-射線粉末衍射圖。

所述二甲亞砜溶劑化物的傅里葉紅外光譜在波數為1688、1620、1554、1466、1368、1295、1252、1152、1004、959、823、746、720和667cm^-1處具有特征峰。

非限制性地，所述二甲亞砜溶劑化物的一個典型實例具有如圖6所示的傅里葉紅外光譜(IR)圖。

所述二甲亞砜溶劑化物的熱重分析(TGA)圖譜顯示：在150℃之前失重18.80％，約合一分子ataluren結合一分子二甲亞砜。