[發明專利]一種噁二唑化合物的溶劑化物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410464639.5
• 申請日: 2014-09-12
• 公開（公告）號: CN105461650B
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 宋小葉;盛曉紅;盛曉霞
• 申請（專利權）人: 杭州普曬醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06;A61K31/4245;A61P19/02;A61P37/06;A61P29/00;A61P25/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P1/16;A61P37/02;A61P13/12;A61P27/02;A61P9/10
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1.結構式如下所示的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物，

其特征在于，使用Cu-Kα輻射，所述二甲亞砜溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°和27.0±0.2°。

2.根據權利要求1所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物，其特征在于，所述二甲亞砜溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：5.6±0.2°、15.0±0.2°、16.7±0.2°、20.5±0.2°、22.3±0.2°、24.1±0.2°、25.0±0.2°和27.0±0.2°。

3.根據權利要求2所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物，其特征在于，所述二甲亞砜溶劑化物以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及其相對強度：

4.根據權利要求1～3中任一項所述3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物，其特征在于，所述二甲亞砜溶劑化物的傅里葉紅外光譜在波數為1688、1620、1554、1466、1368、1295、1252、1152、1004、959、823、746、720和667cm^-1處具有特征峰。

5.權利要求1～4中任一項所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物的制備方法，采用下述制備方法中的任意一種：

(1)將3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶液與抗溶劑混合，其中所述抗溶劑選自水、異丙醚、乙腈或其混合物，攪拌析晶，得到所述3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物；

(2)將3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸在二甲亞砜與有機溶劑的混合溶劑中或二甲亞砜與水的混合溶劑中形成混懸液，其中所述有機溶劑選自異丙醚、乙腈或其混合物，二甲亞砜與有機溶劑或二甲亞砜與水的體積比為1:1～1:4，攪拌析晶，得到所述3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物。

6.根據權利要求5所述3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物的制備方法，其特征在于，

制備方法(1)中：

所述抗溶劑的體積為二甲亞砜體積的1～4倍；

所述析晶的溫度為25～60℃；

所述析晶的時間為1～5小時；

所述二甲亞砜溶液的濃度為析晶溫度下3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸在二甲亞砜中的溶解度的0.2～1倍；

或制備方法(2)中：

所述析晶的溫度為10～60℃；

所述析晶的時間為1～5天；

所述混懸液中3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的用量為析晶溫度下其在所述混合溶劑中的溶解度的2～10倍。

7.一種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的權利要求1～4中任一項所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物或根據權利要求5或6所述制備方法制得的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物，以及至少一種藥學上可接受的載體或助劑。

8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物可通過口服、胃腸外、透皮、粘膜、鼻、口腔或舌下給藥，藥物組合物的制劑形式可為片劑、膠囊劑、錠劑、散劑、栓劑、膏劑、糊劑、敷料劑、霜劑、溶液、貼劑、氣溶膠制劑、凝膠劑、混懸劑、酏劑或可重構為液體劑型的滅菌固體。

9.權利要求1～4中任一項所述的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物或根據權利要求5或6所述的制備方法制得的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]苯甲酸的二甲亞砜溶劑化物在制備治療、預防或緩解肌營養不良、帕金森氏病、血友病、共濟失調-毛細血管擴張癥、囊性纖維化、色素性視網膜炎或馬方氏綜合癥的藥物中的用途。