[發明專利]一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質量保證方法

有效

• 申請號: 201410463308.X
• 申請日: 2014-09-12
• 公開（公告）號: CN104257692A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 朱樣根;劉輝;文強;歐平;王銀龍;王發順;林秀花;黃志元
• 申請（專利權）人: 江西珍視明藥業有限公司
• 主分類號: A61K35/56
• 分類號: A61K35/56;A61P27/02;A61P27/10;A61P27/06;A61K33/22;A61K31/045
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

技術領域

本發明屬于藥物制劑之眼科用藥技術領域，具體涉及一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質量保證方法。

背景技術

四味珍層冰硼滴眼液是申請人江西珍視明藥業有限公司開發的原中藥四類新藥，國內首創，全國獨家。四味珍層冰硼滴眼液由珍珠層粉、天然冰片、硼酸、硼砂等組成，具有清熱解痙，去翳明目的功能；用于肝陰不足，肝氣偏盛所致的不能久視、輕度眼脹、眼痛、青少年遠視力下降；青少年假性近視、視力疲勞、輕度青光眼見上述癥候者。歷經二十多年的臨床使用，四味珍層冰硼滴眼液在治療近視方面的功效已經得到了公認，且由于其獨特的作用特點，在長期使用的過程中安全舒適和無副作用，已在國內具有了良好的美譽度和相應的品牌效應，深受廣大患者的青睞，已成為國內中藥類滴眼液第一品牌，為《中國藥典》（2000年版）唯一收載的中藥類滴眼液，以后各版藥典所繼載。由于2010年版《中國藥典》將眼用制劑微生物限度檢查修訂為無菌檢查，即眼用制劑應為無菌產品，必須達到無菌水平，也就是說，四味珍層冰硼滴眼液必須達到無菌標準。因其為塑料瓶包裝，在生產過程中不能進行最終滅菌，又因其含有十八種氨基酸和豐富的多肽及多種微量元素等營養物質，生產過程中極易被微生物污染（染菌），按原有的生產技術和要求，要生產出符合中國藥典要求的無菌產品已不再可能。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質量保證方法。

為達到無菌要求，經研究，找到了污染微生物的各個關鍵環節，摸索到了防止污染的質量保證辦法：

本發明的技術方案：

一、珍珠層粉提取液在C級潔凈區經微濾和/或超濾以減少微生物含量或完全達到無菌，濾液低溫保存以減少微生物滋生，使其含菌量降至可接受的程度或完全達到無菌的水平；

二、配制過程中采用分步滅菌和多級除菌過濾相結合的技術，減少藥液含菌量，即所用輔料用注射用水加熱至沸溶解，珍珠層粉提取液加入已溶解好的輔料溶液中攪拌混合均勻后加熱至95—100℃保溫30分鐘，以減少微生物含量；采用低溫加入天然冰片的藥用乙醇溶液，以減少天然冰片揮發并減少微生物再污染和滋生；藥液采用三級過濾器除菌過濾，保證了濾液無菌。為確保除菌過濾的效果，進行了過濾器截菌試驗和過濾器相關驗證；

三、除菌過濾后的藥液在Ｂ級（無菌）潔凈區的儲罐內儲存，最大限度地保證藥液在儲存過程中不再被微生物污染；

四、所有進入B級潔凈區的工具用具和內包裝材料（瓶子、內塞、外蓋等）經清洗、滅菌和/或無菌拆包及無菌轉運至灌裝間，儲罐及其所有與藥液接觸的管道等均經純蒸汽在線滅菌（ＳＩＰ），進行了B?級區工作服滅菌效果驗證，工具用具滅菌效果驗證，在線滅菌（ＳＩＰ）滅菌效果驗證；內包裝材料（瓶子、內塞、外蓋等）滅菌、無菌拆包和無菌轉運驗證等；

五、藥液再經終端0.22μm過濾器除菌過濾后在Ｂ＋Ａ級（無菌）潔凈區無菌灌封；

六、全自動滴眼液灌封機帶有RABS（限制進入型隔離系統）在A線層流下通過手套箱分別在無菌拆包站內拆瓶子、內塞、外蓋的包裝并加料，整個理瓶（內塞、外蓋）、灌裝、塞內塞，旋外蓋等全過程的所有操作都必須通過無菌手套箱進行操作，人不直接與任何無菌物料接觸，避免了微生物的污染的可能性；最大的污染來自人的污染，嚴格按照人員管理要求進行更衣和消毒，且操作過程中定期對手消毒等，確保零污染；經無菌工藝（培養基）模擬灌溉裝試驗合格后方可投入使用；

七、灌封全過程實行在線動態監測沉降菌、浮游菌和塵埃粒子；

八、定期對潔凈區和對B+A級區消毒和/或滅菌，確保B+A級區域無菌。

其珍珠層粉提取液是按照《中國藥典》（2010年版）一部《四味珍層冰硼滴眼液》[制法]項下：“珍珠層粉加水攪勻到濾液濃縮至適量，放冷，濾過，”和專利：03128858.8的具體制備方法所制得。珍珠層粉水解的工藝如下：稱取可通過60目至300目的珍珠層粉，加按重量配比為1∶2-20的純化水，加入反應罐中，邊加邊攪拌成混懸液，利用其自身反應，進行弱堿性水解；加熱至60-120℃，并保持此溫度狀態一段時間，每隔2-5小時攪拌一次，每次持續數分鐘，持續1-3天，放冷、濾過，將上述濾液濃縮成1∶1-10。

優選：每1000ml四味珍層冰硼滴眼液通過以下質量保證方法步驟制成：

A、將珍珠層粉提取液通過壓縮空氣壓至C級潔凈區經微濾和/或超濾，過濾至濾液澄清后，進入儲存罐；精制液于2—12℃保存，取樣，測定總氮量，含氮量控制在0.26ug/ml以上，得步驟A的制得物，備用；