[發明專利]一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質量保證方法

有效

• 申請號: 201410463308.X
• 申請日: 2014-09-12
• 公開（公告）號: CN104257692A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 朱樣根;劉輝;文強;歐平;王銀龍;王發順;林秀花;黃志元
• 申請（專利權）人: 江西珍視明藥業有限公司
• 主分類號: A61K35/56
• 分類號: A61K35/56;A61P27/02;A61P27/10;A61P27/06;A61K33/22;A61K31/045
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 施秀瑾

1.一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質量保證方法，其特征在于，

（1）珍珠層粉提取液在C級潔凈區經微濾和/或超濾以減少微生物含量或完全達到無菌，濾液低溫保存以減少微生物滋生，使其含菌量降至可接受的程度或完全達到無菌的水平；

（2）配制過程中采用分步滅菌和多級除菌過濾相結合的技術，減少藥液含菌量，即所用輔料用注射用水加熱至沸溶解，珍珠層粉提取液加入已溶解好的輔料溶液中攪拌混合均勻后加熱至95—100℃保溫30分鐘，以減少微生物含量；采用低溫加入天然冰片的藥用乙醇溶液，以減少天然冰片揮發并減少微生物再污染和滋生；藥液采用三級過濾器除菌過濾，保證了濾液無菌；

為確保除菌過濾的效果，進行了過濾器截菌試驗和過濾器相關驗證；

（3）除菌過濾后的藥液在Ｂ級（無菌）潔凈區的儲罐內儲存，最大限度地保證藥液在儲存過程中不再被微生物污染；

（4）所有進入B級潔凈區的工具用具和內包裝材料（瓶子、內塞、外蓋等）經清洗、滅菌和/或無菌拆包及無菌轉運至灌裝間，儲罐及其所有與藥液接觸的管道等均經純蒸汽在線滅菌（ＳＩＰ），進行了B?級區工作服滅菌效果驗證，工具用具滅菌效果驗證，在線滅菌（ＳＩＰ）滅菌效果驗證；內包裝材料（瓶子、內塞、外蓋等）滅菌、無菌拆包和無菌轉運驗證等；

（5）藥液再經終端0.22μm過濾器除菌過濾后在Ｂ＋Ａ級（無菌）潔凈區無菌灌封；

（6）全自動滴眼液灌封機帶有RABS（限制進入型隔離系統）在A線層流下通過手套箱分別在無菌拆包站內拆瓶子、內塞、外蓋的包裝并加料，整個理瓶（內塞、外蓋）、灌裝、塞內塞，旋外蓋及全過程的所有操作都必須通過無菌手套箱進行操作，人員更衣和消毒且不直接與任何無菌物料接觸，且操作過程中定期對手消毒，避免了微生物的污染的可能性；確保零污染；經無菌工藝（培養基）模擬灌裝試驗合格后方可投入使用；

（7）灌封全過程實行在線動態監測浮游菌和塵埃粒子及動態監測沉降菌；

（8）定期對潔凈區和對B+A級區消毒和/或滅菌，確保B+A級區域無菌。

2.根據權利要求1所述的一種制備非最終滅菌的無菌四味珍層冰硼滴眼液的質量保證方法，其特征在于，每1000ml四味珍層冰硼滴眼液通過以下質量保證方法步驟制成：

A、將珍珠層粉提取液通過壓縮空氣壓至C級潔凈區經微濾和/或超濾，過濾至濾液澄清后，進入儲存罐；精制液于2—12℃保存，取樣，測定總氮量，含氮量控制在0.26ug/ml以上，得步驟A的制得物，備用；

B、將硼酸6.0—16.0g、硼砂、滲透壓調節劑，加入100—400ml加熱至沸的注射用水中，攪拌使溶解；再趁熱加入抑菌劑0.1—5.0?g或ml，繼續攪拌使溶解，經鈦棒過濾器過濾至稀配罐，冷卻至30℃以下，其中滲透壓調節劑的用量為調節四味珍層冰硼滴眼液的滲透壓在0.24—0.36?Osmol/kg之間；硼砂的用量為調節體系pH至7.0—7.8之間，得步驟B的制得物；

C、按含總氮量0.093—0.107g稱取步驟A的制得物（珍珠層粉提取液）加入B液中，攪拌混合均勻，加熱至95—100℃，保溫25—30分鐘，再加水至全量，冷卻至30℃以下，用硼砂調節體系pH至7.0—7.8，得步驟C的制得物；

D、加入天然冰片的藥用乙醇溶液，天然冰片的藥用乙醇溶液用量等于或小于4ml，所述天然冰片的藥用乙醇溶液中天然冰片與藥用乙醇的比1：1—10?g/ml，且預先將天然冰片溶于藥用乙醇中并過濾，在攪拌下緩慢加入步驟C的制得物中，攪拌溶解，混勻，得步驟D的制得物；

E、對步驟D的制得物取樣檢測，合格后采用經預先在線滅好菌的1.0μm初過濾器、0.45μm二級過濾器和0.22μm過濾器進行除菌過濾至預先經純蒸汽在線滅菌（ＳＩＰ）的預先已滅好菌的環境為Ｂ級潔凈區的儲罐儲存，儲存時間不超過16小時，得步驟E的制得物；

F、所有進入B級潔凈區的工具用具和內包裝材料，經清洗、滅菌和/或無菌拆包及無菌轉運至灌裝間，儲罐及其所有與藥液接觸的管道等均經純蒸汽在線滅菌（ＳＩＰ），藥液再經終端0.22μm過濾器除菌過濾后在Ｂ＋Ａ級（無菌）潔凈區無菌灌封，即得。