[發(fā)明專利]一類光學(xué)純手性環(huán)狀N,N-縮醛的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410461487.3
• 申請(qǐng)日: 2014-09-12
• 公開（公告）號(hào): CN104311559A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱立勤;何宇偉;程楚瑜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 廣州市深研專利事務(wù)所 44229
• 代理人: 姜若天

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)催化領(lǐng)域，具體地說，涉及不對(duì)稱催化法合成一類光學(xué)純手性環(huán)狀N,N-縮醛的合成方法

背景技術(shù)

氮雜環(huán)手性化合物是藥物分子和天然產(chǎn)物的重要組成部分，其中N,N-縮醛以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)廣泛存在于海洋和陸生天然產(chǎn)物生物堿中和藥物小分子中，這一類化合物往往具有較好的生物活性[(a)Zhang,M.；Huang,X.；Shen,L.；Qin,Y.J.Am.Chem.Soc.2009,131,6013.(b)Zi,W.；Xie,W.；Ma,D.J.Am.Chem.Soc.2012,134,9126.(c)Horning,B.D.；MacMillan?D.W.C.J.Am.Chem.Soc.2013,135,6442.(d)Wang,Q.Z.；Liang,J.Y.；Feng,X.Chin.Chem.Lett.2010,21,596.(e)Snider,B.B.；Zeng,H.Org.Lett.2000,2,4103.(f)Shao,C.-L.；Xu,R.-F.；Wei,M.-Y.；She,Z.-G.；Wang,C.-Y.J.Nat.Prod.2013,76,779.(g)Sharma,M.；Chauhan,K.；Shivahare,R.；Vishwakarma,P.；Suthar,M.K.；Sharma,A.；Gupta,S.；Saxena,J.K.；Lal,J.；Chandra,P.；Kumar?B.；Chauhan,P.M.S.J.Med.Chem.2013,56,4374.]。分子內(nèi)不對(duì)稱N,N-縮醛化反應(yīng)作為一種能夠高效構(gòu)建N，N-縮醛的有機(jī)反應(yīng)，在藥物分子合成中具有極其重要的地位和廣泛的應(yīng)用[(a)Chinigo,G.M.；Paige,M.；Grindrod,S.；Hamel,E.；Dakshanamurthy,S.；Chruszcz,M.；Minor,W.；Brown,M.L.J.Med.Chem.2008,51,4620.]。例如近年來報(bào)道的分子內(nèi)不對(duì)稱N,N-縮醛化反應(yīng)可以用手性酸作為催化劑，但是成功的例子僅僅限于鄰氨基苯甲酰胺及其衍生物作為底物[(a)Cheng,X.；Vellalath,S.；Goddard,R.；List,B.J.Am.Chem.Soc.2008,130,15786.(b)Rueping,M.；Antonchick,A.P.；Sugiono,E.；Grenader,K.,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,908-910.(c)Cheng,D.-J.；Tian,Y.；Tian,S.-K.Adv.Synth.Catal.2012,354,995.]。同時(shí)，僅僅有一例是通過手性噁唑啉和金屬組成Lewis酸直接催化合成[Prakash,M.；Kesavan,V.Org.Lett.2012,14,1896.]，但是底物也是僅限于鄰氨基苯甲酰胺作為底物。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，迄今為止，脂肪二胺作為底物的分子內(nèi)不對(duì)稱N,N-縮醛化僅僅只有兩例報(bào)道[(a)Katritzky,A.R.；He,H.-Y.；Verma,A.K.Tetrahedron:Asymmetry2002,13,933-938.(b)Yamada,S.；Takahashi,Y.Tetrahedron?Lett.2009,50,5395.]，且都是通過在脂肪二胺的結(jié)構(gòu)中引入手性輔助基團(tuán)，計(jì)量不對(duì)稱反應(yīng)生成手性環(huán)狀N,N-縮醛產(chǎn)物。而通過直接催化的不對(duì)稱N,N-縮醛化反應(yīng)來合成該類化合物的例子尚未見報(bào)道。據(jù)報(bào)道，異吲哚酮結(jié)構(gòu)的環(huán)狀N,N-縮醛具有抗炎(anti-inflammatory)、抗痙攣(spasmolytic)、止咳(antitussive)、抗風(fēng)濕(rheumatism)、鎮(zhèn)痛(analgesic)、鎮(zhèn)靜(sedative)、降血壓(blood?pressure?lowering)等廣泛的生物活性[(a)Geigy,J.；R.Neth.Appl.6,613,264,1967；Chem.Abstr.1967,67,82204q.(b)Graf,W.Swiss?481,123,1969；Chem.Abstr.1970,72,100709t.(c)Graf,W.Swiss?481,124,1969；Chem.Abstr.1970,72,100710m.]；也是一種很好的抗HIV病毒的化合物，并且抗HIV的活性取決于N,N-縮醛手性中心的構(gòu)型[Mertens,A.；Zilch,H.；Koenig,B.；Schaefer,W.；Poll,T.；Kampe,W.；Seidel,H.；Leser,U.；Leinert,H.J.Med.Chem.1993,36,2526.]。而且，具有異吲哚酮結(jié)構(gòu)的環(huán)狀N,N-縮醛還是很重要的藥物先導(dǎo)化合物[(a)Nielsen,T.E.；Quement,S.L.；Meldal,M.Org.Lett.2005,7,3601.(b)Mizutani,N.；Chiou,W.-H.；Ojima,I.Org.Lett.2002,4,4575.(c)Vink,M.K.S.；Schortinghuis,C.A.；Mackova-Zabelinskaja,A.；Fechter,M.；Pochlauer,P.；Castelijns,A.M.C.F.；van?Maarseveen,J.H.；Hiemstra,H.；Griengl,H.；Schoemaker,H.E.；Rutjes,F.P.J.T.Adv.Synth.Catal.2003,345,483.]。以前光學(xué)純異吲哚-5-酮結(jié)構(gòu)的環(huán)狀N,N-縮醛都是通過計(jì)量不對(duì)稱合成方法獲得，迄今為止，還沒有應(yīng)用不對(duì)稱催化法獲得光學(xué)純異吲哚酮結(jié)構(gòu)的環(huán)狀N,N-縮醛的報(bào)道，為此我們發(fā)明了一種高效的催化不對(duì)稱合成制備光學(xué)純異吲哚酮結(jié)構(gòu)的環(huán)狀N,N-縮醛的方法。