[發(fā)明專利]一種[18F]AlF標(biāo)記的PET多肽探針及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410460832.1
• 申請(qǐng)日: 2014-09-11
• 公開（公告）號(hào): CN104725473B
• 公開（公告）日: 2018-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李業(yè)森;吳華;張現(xiàn)忠;宋曼莉;郭志德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院;廈門大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;C07K1/20;C07K1/13
• 代理公司: 廈門市首創(chuàng)君合專利事務(wù)所有限公司35204
• 代理人: 張松亭

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于放射性標(biāo)記化合物領(lǐng)域，具體涉及一種[¹⁸F]AlF標(biāo)記的PET 多肽探針及其制備方法。

背景技術(shù)

根據(jù)目前癌癥的發(fā)展趨勢(shì)，2020年全世界癌癥發(fā)病率將比現(xiàn)在增加 50％，全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達(dá)到1500萬人(世界衛(wèi)生組織近期發(fā)表《世界癌癥報(bào)告》)。對(duì)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療是減少癌癥患者死亡率最為有效的辦法，目前在發(fā)展中國家，80％的癌癥患者都是在癌癥晚期才被發(fā)現(xiàn)。腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征，它是腫瘤治療失敗的主要原因，也是腫瘤患者死亡的主因。初次確診的腫瘤患者中，70％左右的患者可以通過手術(shù)、輔助放療或者化療手段控制病情，然而有一部分病人會(huì)發(fā)生腫瘤的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，其5年存活率小于50％，因此對(duì)惡性腫瘤微小轉(zhuǎn)移的診斷便至關(guān)重要。

雖然腫瘤發(fā)生于轉(zhuǎn)移的明確機(jī)制目前仍然不清楚，但是如果能在早期對(duì)癌癥進(jìn)行診斷，并確定腫瘤的惡性程度與轉(zhuǎn)移能力，然后制定相應(yīng)的手術(shù)、放療或者化療方案，就可以提高患者的存活率，并改善患者的生存質(zhì)量。目前用于癌癥診斷的成像方法主要有X-射線(CT)，超聲(US)，核磁共振成像(MRI)以及核醫(yī)學(xué)SPECT/PET。

CT、US和MRI是基于實(shí)體瘤的解剖結(jié)構(gòu)分析，故他們無法在分子水平上檢測(cè)腫瘤組織的生理變化，不能確定腫瘤的惡性程度，而且對(duì)于高發(fā)性腫瘤(例如乳腺癌、肝癌、前列腺癌等)的特異性和靈敏性較差，因此我們亟需開發(fā)一種新型可以特異性鑒別腫瘤惡性程度的放射性示蹤劑，他能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)惡性腫瘤的早期診斷，而且可以檢測(cè)腫瘤的生長以及腫瘤對(duì)治療方案的反應(yīng)。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(Positron emission tomography，PET)由于其具有靈敏、準(zhǔn)確及定位精確等特點(diǎn)，在診斷和指導(dǎo)治療腫瘤、冠心病和腦部疾病等方面均已顯示出獨(dú)一無二的優(yōu)越性。PET技術(shù)有三個(gè)要素：PET探針，信號(hào)放大，高靈敏探測(cè)器，其中PET探針最為重要，它是實(shí)現(xiàn)信號(hào)放大和高靈敏探測(cè)的首要前提，目前臨床上對(duì)腫瘤診斷應(yīng)用最廣的是[¹⁸F]FDG，但是因?yàn)樗奶禺愋缘停菀自斐杉訇栃缘染窒蓿⒉荒芡耆珴M足臨床要求，另外[¹⁸F]FDG對(duì)腫瘤是否具有轉(zhuǎn)移能力也無法做出準(zhǔn)確的判斷，故新型¹⁸F標(biāo)記分子影像探針仍然亟待開發(fā)。

多肽類PET探針的開發(fā)是一個(gè)重要的方向，目前已經(jīng)有大量研究針對(duì)血管活性腸肽(Vasoactive intestinal peptide,VIP)、奧曲肽、鈴蟾肽、RGD、VEGF、 TNF、胃泌激素、生長素抑制素等多肽進(jìn)行放射性標(biāo)記研究(M.Fani,H.R. Maecke,S.M.Okarvi,Radiolabeled peptides:valuable tools for the detection and treatment of cancer,Theranostics,2012,2(5):481-501)，但目前為止尚未有真正可以廣泛應(yīng)用到臨床的¹⁸F標(biāo)記多肽類分子影像探針，其主要原因在于多肽擁有大量的活性官能團(tuán)，對(duì)標(biāo)記條件比較敏感，進(jìn)行放射性標(biāo)記后的多肽活性改變比較大，標(biāo)記后的探針體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不理想，例如肝臟攝取偏高、體內(nèi)穩(wěn)定性差、腫瘤攝取值低等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種[¹⁸F]AlF標(biāo)記的PET多肽探針。

本發(fā)明的另一目的在于提供上述[¹⁸F]AlF標(biāo)記的PET多肽探針的制備方法

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

一種[¹⁸F]AlF標(biāo)記的PET多肽探針，包括連接在一起的TMTP1多肽和 NOTA，其結(jié)構(gòu)式如下：

一種上述[¹⁸F]AlF標(biāo)記的PET多肽探針的制備方法，包括如下步驟：

(1)將G-TMTP1溶于DMF中，加入NOTA-NHS ester，然后加入DIEA 將pH調(diào)節(jié)到8.0-8.5，室溫?cái)嚢柽^夜，經(jīng)HPLC分離純化，收集目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，合并后凍干，得NOTA-G-TMTP1，該步驟的反應(yīng)式如下：