[發明專利]尼泰達尼的制備方法

有效

• 申請號: 201410455826.7
• 申請日: 2014-09-09
• 公開（公告）號: CN104262232A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種用于治療特發性肺纖維化的藥物尼泰達尼的制備方法。

背景技術

尼泰達尼(Nintedanib)是由德國勃林格殷格翰公司(Boehringer?Ingelheim)開發的一種口服三聯血管激酶抑制劑，可同時阻斷三種生長因子受體：血管內皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體。這些受體的阻斷，可能導致血管生成的抑制，從而在抑制腫瘤生長中起著關鍵作用。該藥于2014年7月被美國FDA首次授予“突破性治療藥物”的地位，用于治療特發性肺纖維化，其乙烷磺酸鹽制劑的商品名為Vargatef。因該藥還不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“尼泰達尼”。

尼泰達尼(Nintedanib)的化學名為：(Z)-{1-[4-(N-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)苯氨基]-1-苯基-亞甲基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(I)，其結構式為：

尼泰達尼的制備方法已有研究報道，原研公司的PCT專利WO2001027081和WO2009071523報道了尼泰達尼及其類似物的合成方法。其方法是通過兩個關鍵的中間體A和B在堿性條件下縮合而成。

除此以外，文獻《J.Med.Chem》2009年第52卷第4466-4480頁和《中國醫藥工業雜志》2012年第43卷第9期第726-729頁進一步報道了中間體A和B的合成方法，并從反應條件、反應次序、投料比以及催化劑選擇等方面進行了優化，使得上述合成路線得以簡化和合理。

分析尼泰達尼的結構特征，結合該化合物及其中間體的現有合成方法，申請人發現，順式“二氫吲哚環上的亞甲基”結構及其形成方法是整個合成過程的關鍵，也是難點之一。原研公司的工藝是通過2-氧代-二氫吲哚環與原苯甲酸三甲酯在醋酐作用下發生3-位的取代縮合反應，形成反式“亞甲基”衍生物，即中間體A。中間體A中的甲氧基作為離去基團，與中間體B中的苯胺基進行取代反應而得到目標產物。而中間體A中的分子內氫鍵，可促進“反式”向“順式”的轉變。

但現有工藝路線也存在一些缺陷或弱點，如苯環上烷基化由于硝基的影響容易出現位置異構體，尤其是成環后的2-氧代-二氫吲哚環必須通過酰化保護，才能使生成亞甲基的取代縮合反應得以順利進行。而酰化保護基(Pg)的脫除必然會對產物中的其他酰胺官能團產生影響，從而增加副反應，使收率和質量降低。

針對現存工藝的缺陷，開發工藝簡潔和經濟環保的制備技術，尤其是尋求無需保護和脫保護的合成路線，可大大促進該原料藥的工業化生產，提高該藥品的經濟和社會效益。

發明內容

本發明的目的在于提供一種原料易得、工藝簡潔、經濟環保且適合工業化生產的尼泰達尼的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：一種尼泰達尼(I)的制備方法，

其制備步驟包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)與原苯甲酸三甲酯發生縮合反應得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)，化合物(III)與N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)在縛酸劑的作用下發生取代反應生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亞甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)，化合物(V)依次經還原和環合反應制得尼泰達尼(I)，其中所述原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)中的R為甲基、乙基、1-10個碳原子的脂肪烴基、苯基或芐基，優選甲基或乙基。

此外，本發明還提出如下附屬技術方案：

所述縮合反應的原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)與原苯甲酸三甲酯的投料摩爾比為：1∶1-10，優選1∶2-6。

所述縮合反應的溶劑為醋酐。

所述縮合反應的溫度為110-130℃。

所述取代反應的原料(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)的投料摩爾比為1∶0.5-1.5，優選1∶1-1.2。