[發明專利]尼泰達尼的制備方法

有效

• 申請號: 201410455826.7
• 申請日: 2014-09-09
• 公開（公告）號: CN104262232A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種尼泰達尼(Nintedanib，I)的制備方法，

其制備步驟包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯與原苯甲酸三甲酯發生縮合反應得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯，(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯與N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺在縛酸劑的作用下發生取代反應生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亞甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯，(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亞甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯依次經還原和環合反應制得尼泰達尼，其中原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯中的R為甲基、乙基、1-10個碳原子的脂肪烴基、苯基或芐基。

2.如權利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯與原苯甲酸三甲酯的投料摩爾比為：1∶1-10。

3.如權利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述取代反應的原料(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的投料摩爾比為1∶0.5-1.5。

4.如權利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述取代反應的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰或叔丁醇鉀。

5.如權利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述取代反應的溫度為50～100℃。

6.如權利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述還原反應的還原劑為鐵粉、錫粉、鋅粉、鋁粉、水合肼、保險粉、氯化亞錫、硫化鈉或氫氣。

7.如權利要求6所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述還原反應的還原劑為氫氣時，使用的催化劑為鈀炭、鉑炭、氫氧化鈀炭或雷尼鎳。

8.如權利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述環合反應的溫度為50～150℃。