[發(fā)明專利]尼泰達尼的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410455826.7 | 申請日： | 2014-09-09 |
| 公開（公告）號： | CN104262232A | 公開（公告）日： | 2015-01-07 |
| 發(fā)明（設計）人： | 許學農(nóng) | 申請（專利權(quán)）人： | 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司;許學農(nóng) |
| 主分類號： | C07D209/34 | 分類號： | C07D209/34 |
| 代理公司： | 蘇州慧通知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 32239 | 代理人： | 丁秀華 |
| 地址： | 215000 江蘇省蘇州*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 尼泰達尼 制備 方法 | ||
1.一種尼泰達尼(Nintedanib，I)的制備方法，
其制備步驟包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯與原苯甲酸三甲酯發(fā)生縮合反應得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯，(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯與N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺在縛酸劑的作用下發(fā)生取代反應生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亞甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯，(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亞甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯依次經(jīng)還原和環(huán)合反應制得尼泰達尼，其中原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯中的R為甲基、乙基、1-10個碳原子的脂肪烴基、苯基或芐基。
2.如權(quán)利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述縮合反應的原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯與原苯甲酸三甲酯的投料摩爾比為：1∶1-10。
3.如權(quán)利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述取代反應的原料(E)-4-[(2-甲氧基苯亞甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的投料摩爾比為1∶0.5-1.5。
4.如權(quán)利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述取代反應的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰或叔丁醇鉀。
5.如權(quán)利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述取代反應的溫度為50～100℃。
6.如權(quán)利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述還原反應的還原劑為鐵粉、錫粉、鋅粉、鋁粉、水合肼、保險粉、氯化亞錫、硫化鈉或氫氣。
7.如權(quán)利要求6所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述還原反應的還原劑為氫氣時，使用的催化劑為鈀炭、鉑炭、氫氧化鈀炭或雷尼鎳。
8.如權(quán)利要求1所述尼泰達尼的制備方法，其特征在于：所述環(huán)合反應的溫度為50～150℃。
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