[發(fā)明專利]結(jié)晶頭孢嗪脒鈉及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410454971.3
• 申請日: 2014-09-09
• 公開（公告）號: CN105461739B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳矛;朱少璇;劉學(xué)斌;王健松;白梅;萬平;胡海容;易成龍;蘇燕瓊;黃冰娥
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12;A61K31/546;A61P31/04
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本發(fā)明公開了一種如式（I）所示的結(jié)晶頭孢嗪脒一鈉鹽及其制備方法，該結(jié)晶是一種粒度分布較為均勻，性質(zhì)較為穩(wěn)定，不易吸潮的晶型。其與無定形頭孢嗪脒鈉相比，結(jié)晶頭孢嗪脒一鈉鹽具有優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性和藥學(xué)制劑加工性能，在進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的大量制備和使用時尤為突出。在研制安全、高效的頭孢嗪脒藥物制劑中具有重大意義。（I）。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種結(jié)晶性頭孢嗪脒鈉及其制備方法和應(yīng)用。

技術(shù)背景

頭孢嗪脒一鈉鹽（式Ⅰa），為一種β-內(nèi)酰胺類抗生素，是中國發(fā)明專利CN101434611公開的一種頭孢硫脒類似物，化學(xué)名為（6R, 7R）-7-[α-（N，N＇-二異丙基脒硫基）乙酰氨基]-3-[ [ (2-甲基-6-羥基-5-氧代-2,5-二氫-1,2,4-三嗪-3-基)硫基] 甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一鈉鹽，結(jié)構(gòu)式如下：

（Ⅰa）。

中國發(fā)明專利CN1315845公開了一種新型的C3亞甲基含氮雜環(huán)取代脒硫乙酰胺基頭孢菌素，該新型的頭孢菌素結(jié)構(gòu)式如下：

（Ⅱ）

該新型的頭孢菌素（式Ⅱ），化學(xué)名（6R, 7R）-7-[α-（N，N＇-二異丙基脒硫基）乙酰氨基]-3-[ [ (2-甲基- 5,6-二氧代-1H-1,2,4-三嗪-3-基)硫基] 甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,簡稱頭孢嗪脒。

發(fā)明專利CN101434611指出，相較于頭孢硫脒和頭孢嗪脒，頭孢嗪脒鈉鹽有一定地優(yōu)越性。如頭孢嗪脒鈉鹽的血漿半衰期為2.59小時，比頭孢硫脒0.65小時延長約4倍。與頭孢嗪脒相比，頭孢嗪脒鈉鹽的水溶性更好，且無刺激性，改善了頭孢嗪脒的水溶性低，對肌肉和血管有刺激性，及不能直接藥用等諸多問題。但是CN101434611所提供的頭孢嗪脒鈉鹽是一種頭孢嗪脒鈉鹽無定形物，依據(jù)其公開的制備方法得到的無定形物在制備過程中容易吸潮，在長期存儲時容易發(fā)生變色、降解現(xiàn)象，從而影響該化合物的穩(wěn)定性、生物活性及藥物安全性。

一般來說，某種特定晶型化合物的物理與生物學(xué)性質(zhì)與該化合物其他晶型或非晶型的物理性質(zhì)不同，該不同的物理性質(zhì)可明顯影響化合物的化學(xué)穩(wěn)定性和藥學(xué)制劑加工性能，在進(jìn)行大量的商業(yè)規(guī)模的制備和使用時尤為突出?；衔锏牟煌涂删哂胁煌臒崃W(xué)穩(wěn)定性。一般而言，較為穩(wěn)定的多晶型物是更適合進(jìn)行商業(yè)規(guī)模的配制和加工的物質(zhì)形態(tài)。因此，獲得一種具有結(jié)晶性的物質(zhì)，對于提高頭孢嗪脒鈉鹽的穩(wěn)定性及生物活性，得到安全、高效的藥物制劑具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)晶頭孢嗪脒一鈉鹽。

本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備結(jié)晶頭孢嗪脒一鈉鹽的方法。

本發(fā)明的目的是通過以下具體技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種結(jié)晶頭孢嗪脒一鈉鹽，其化學(xué)式如通式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）。

在組合使用以下各種分析方法對結(jié)晶頭孢嗪脒一鈉鹽的特定晶型樣品進(jìn)行分析：X射線粉末衍射分析法（下文稱XRPD）、紅外光譜法、拉曼光譜法、熱重分析法（下文稱TGA）。由于不同儀器和不同條件可導(dǎo)致產(chǎn)生的數(shù)據(jù)會略有不同，因此下面所引用的數(shù)值不視為絕對的數(shù)值。