[發明專利]一種鹽酸莫西沙星雜質的制備方法、檢測方法和用途

有效

• 申請號: 201410454066.8
• 申請日: 2014-09-05
• 公開（公告）號: CN104292158B
• 公開（公告）日: 2017-01-25
• 發明（設計）人: 王足兵;趙超;郭璇;柴雨柱;朱謐;徐丹;楊治旻;田舟山
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;G01N30/02
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技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一種鹽酸莫西沙星光降解雜質的制備方法、檢測方法和用途。?

背景技術

鹽酸莫西沙星(moxifloxacin?hydrochloride，1-環丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二環[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽)是德國拜耳公司研發的第四代喹諾酮類抗菌藥，于1999年9月首次在德國上市，為臨床普遍使用的一種廣譜抗菌藥物，其具有廣譜、高效、低耐藥性、低毒等特點，結構式如下：?

Photochem.Photobiol.Sci.2012,11,351文獻中公開報道，在穩定性的實驗過程中，鹽酸莫西沙星易發生光解反應，產生如化學結構Ⅰ所示的雜質：?

此外，Bioorganic﹠Medicinal?Chemistry?Letters，22(24)，7688-7692；2012和華西藥學雜志，25(3)，253-256；2010中公開了鹽酸莫西沙星雜質I的制備方法。具體地，是以疊氮鈉進行芳環的親核取代，再以Pd/C催化氫化還原得到莫西沙星類似物的前體，最后經過堿水解從而制備雜質I。?

該制備方法采用了危險的疊氮鈉對氟進行取代，疊氮鈉為易燃易爆的劇毒品，操作危險。因此，提供一種安全、簡便、高效的制備莫西沙星結構類似物I的方法，對于莫西沙星的質量研究意義重大，對于莫西沙星的臨床用藥安全提供重要的指導意義。?

發明內容

一種鹽酸莫西沙星雜質I的制備方法，具體的包括如下步驟：?

(1)在極性非質子溶劑中1-環丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯(Ⅱ)與芐胺類試劑反應，得到化合物Ⅲ；?

其中，極性非質子性溶劑選自：乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和N,N-二甲基乙酰胺或者兩者的混合物。?

其中，芐胺類試劑的R基團選自：氫、4-甲氧基、2,4-二甲氧基、2-甲氧基、2-羥基、2-乙氧基、2,3,4-三甲氧基、2,4,6-三甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3,4-二甲氧基、3,5-二甲氧基、2,5-二甲氧基、2,6-二甲氧基、2,3-二甲氧基、3-甲氧基中的一種，其中優選：4-甲氧基、2-甲氧基、2,4-二甲氧基中的一種。?

其中，反應溫度控制在110℃～120℃。?

(2)將Ⅲ脫芐基保護，薄層測反應進程，待反應完全，后處理得到Ⅳ。?

其中，脫芐基的方法選自：氫氣+鈀碳(Pd/C,H₂)、甲酸銨+鈀碳(Pd/C,甲酸銨)、氫氧化鈀+氫氣(Pd(OH)₂,H₂)、三氟乙酸(TFA)回流，其中優選：三氟乙酸(TFA)。?

(3)向Ⅳ中加入有機溶劑、堿溶液，升溫至回流反應，薄層監測反應進程，待反應完全，蒸除有機溶劑，以2mol/L的稀鹽酸調節pH至1～2，以乙酸乙酯萃取，蒸干得I粗品，將粗品以二氯甲烷溶解，加入2mol/L的氫氧化鈉溶液，分取水層，加入2mol/L的稀鹽酸調節pH至1～2，以乙酸乙酯萃取，蒸干得I純品。?

其中，有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈。?

其中，堿溶液選自：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰。?

本發明還提供了該雜質化合在鹽酸莫西沙星有關物質檢測時做為對照品檢測的用途，具體檢測方法如下：?

(a)對照品溶液的制備?

選擇所述的鹽酸莫西沙星的光降解雜質I作為對照物質，采用稀釋液溶解，配制成每1ml含1-10μg的所述鹽酸莫西沙星的光降解雜質Ⅰ溶液作為對照品溶液，其中所述的稀釋液為含有四丁基硫酸氫銨、磷酸二氫鉀、磷酸、無水亞硫酸鈉的水溶液；?

(b)供試品溶液的制備?

取鹽酸莫西沙星經光降解后的混合物，采用稀釋液溶解，配制成每1ml含1-2mg的所述的混合物的溶液作為供試品溶液，其中所述的稀釋液為含有四丁基硫酸氫銨、磷酸二氫鉀、磷酸、無水亞硫酸鈉的水溶液；?

(c)色譜條件?

填充劑：烷基鍵合硅膠；?

流動相A：甲醇∶鹽溶液(四丁基硫酸氫銨1.36g，磷酸二氫鉀1.0g，3.4g磷酸稀釋至1000ml)＝20～30∶70～80；?

流動相B：甲醇∶鹽溶液(四丁基硫酸氫銨1.36g，磷酸二氫鉀1.0g，3.4g磷酸稀釋至1000ml)＝70～80∶20～30；?