[發明專利]一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201410452092.7
• 申請日: 2014-09-05
• 公開（公告）號: CN104262203A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;弓旻
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C279/14
• 分類號: C07C279/14;C07C277/08
• 代理公司: 常州市維益專利事務所 32211
• 代理人: 陸華君

技術領域

本申請屬于有機化學領域，特別是涉及一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

肌酸即甲基胍基甘氨酸，是存在于人體內的一種氨基酸，能夠輔助為肌肉和神經細胞提供能量。它可以快速提供能量，還能增加力量，增長肌肉、加快疲勞恢復。肌酸也可用于制備藥物，對于多種代謝功能紊亂癥均有一定療效。肌酸主要存在于魚、肉等食物中，但數量很少，因此肌酸作為一種補劑大受歡迎。

但是肌酸存在水溶性和滲透性低的特點，直接服用吸收較差，經過結構修飾，將其制備成為肌酸乙酯鹽酸鹽，更利于其吸收。

美國的生物化學雜志(J.Biol.Chem.1922.54.671.)發表的A.W.Dox等的研究所表述的計肌酸乙酯鹽酸鹽的制備，是將干燥過的肌酸，置于無水乙醇中，在常溫下通入氯化氫至飽和，攪拌數小時析出結晶，然后將其進行抽濾，吸去氯化氫氣體，即得到肌酸乙酯鹽酸鹽。但在乙醇中通入氯化氫至飽和，使得氯化氫的用量大大超過理論用量，不僅易造成環境污染和物料損失，而且大量的氯化氫的存在會吸收更多的水分，使得產品難以干燥，還增加了生成肌酐鹽酸鹽的機會，降低了產品的純度。

中國專利申請CN200410064672.5中公開了一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制造工藝，用99％乙醇和氯化氫混合制成8％-10％的溶液，加入干燥肌酸，而后分離。該方法同樣使用了大量的氣態氯化氫，易造成環境污染和物料損失。

郭春云等，在肌酸乙酯鹽酸鹽的合成研究中采用在無水乙醇中通入氯化氫氣體，加入一水肌酸攪拌反應，低溫冷卻，抽濾分離晶體，真空干燥，獲得肌酸乙酯鹽酸鹽，該方法優化了工藝條件，但其同樣具有上述缺點。

美國專利US6897334B2中公開了一種“使用肌酸生產肌酸酯產品”的生產方法，將乙酰氯逐滴加入乙醇或添加了乙酸乙酯的乙醇中，隨后將肌酸加入到冷卻的乙醇中，生成肌酸乙酯鹽酸鹽。但是使用乙酰氯有兩個缺點：首先反應速度慢，因此反應時間長。再有，乙酰氯參與反應后有水生成，造成產物部分降解。

中國專利申請CN200610014797.6中公開了一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制造工藝，用乙醇為溶劑，滴加氯化亞砜，加入無水肌酸，先低溫攪拌均勻，后加熱反應，分離產物。在反應過程中，氯化亞砜會釋放氯化氫和二氧化硫，對環境產生危害。

發明內容

本發明的目的在于提供一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，以克服現有技術中的不足。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：

本申請實施例公開了一種肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法，包括步驟：

a)、酯化反應：由肌酸制備得到肌酸乙酯；

b)、成鹽反應：由肌酸乙酯在鹽酸的作用下成鹽制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽。

優選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述步驟a)中，肌酸通過酯化反應，在催化劑作用下脫水制備得到肌酸乙酯。

優選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述步驟a)具體包括：肌酸在溶劑一中溶解，在0-5℃環境中加入催化劑，攪拌10-20分鐘，升溫至40-80℃，發生酯化反應，回流4-10h，制備得到肌酸乙酯。

優選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述溶劑一為乙醇、乙醇-乙酸乙酯混合物中的一種，催化劑為硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、強酸樹脂中的一種。

優選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述硫酸的濃度為85％-98％，所述強酸樹脂的型號為D061，NKC-9，HD-8，D002，D006，005CR,CAT601，C005，或CAT600。

優選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述肌酸與溶劑一的質量/體積比為1:1～1:100，所述肌酸與催化劑的質量比為1:0.1～1:10。

優選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述步驟b)具體包括：肌酸乙酯在溶劑二中溶解，在0-25℃環境中逐滴加入鹽酸，攪拌2-4h，成鹽制備得到肌酸乙酯鹽酸鹽。

優選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述肌酸乙酯與溶劑二的質量/體積比為1:1～1:100，所述肌酸乙酯與鹽酸的摩爾比為1:1～1:5。

優選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述溶劑二為乙醇、乙酸乙酯、乙醇-乙酸乙酯混合溶劑中的一種。

優選的，在上述的肌酸乙酯鹽酸鹽的制備方法中，所述鹽酸濃度為10％～37％。