[發明專利]一種鹽酸烏拉地爾注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201410451667.3
• 申請日: 2014-09-05
• 公開（公告）號: CN104173281B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 武玉潔;胡瑞省;王莉娜;張國軍;程瑤;陳芳芳;左凱亞
• 申請（專利權）人: 河北一品制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/48;A61K31/513;A61K47/18;A61P9/12
• 代理公司: 河北東尚律師事務所13124
• 代理人: 李國聰

技術領域

本發明涉及一種制劑及其制備方法，尤其涉及一種鹽酸烏拉地爾注射液及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

高血壓是一種常見病、多發病。隨著人們生活水平的提高，高血壓患者日益增長，特別是高血壓危象、重癥患者人數在不斷增長。而臨床上用于這類病既安全又有效的注射藥物卻較少。高血壓病影響人們的工作和生活，高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危險因素。心肌梗塞病人中50％是高血壓患者，腦猝死病人中76％是有高血壓病史。因此高血壓的危險性在于突然死亡或致殘。

鹽酸烏拉地爾為苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，是目前治療高血壓危象、重癥高血壓、控制手術期高血壓以及治療充血性心力衰竭有效安全的血管擴張藥，屬于國家基本藥物。具有外周和中樞雙重降壓作用，外周擴張血管主要阻斷突觸后α₁受體，使血管擴張顯著降低外周阻力。同時也有較弱的突觸前α₂阻滯作用，阻斷兒茶酚胺的收縮血管作用；中樞作用主要通過激活5-羥色胺-1A(5-HT1a)受體，降低延髓心血管中樞的交感反饋調節而降壓。在降血壓同時，本品一般不會引起反射性心動過速。

鹽酸烏拉地爾注射液臨床應用，因其療效好、副反應小，使用方便受到患者和醫生的歡迎，對促進我國嘧啶類藥物的更新換代，加快我國新藥研究的步伐，具有重要意義。

目前該藥物制劑主要有注射劑、凍干粉針劑、片劑、膠囊劑等。其中片劑、膠囊劑均為口服制劑，因無法避免首過效應而藥效降低。為了提高療效，可以將鹽酸烏拉地爾制成注射劑，從而避免首過效應。專利CN200310117368.8中公開了一種鹽酸烏拉地爾粉針劑及其制備方法。該發明所述的鹽酸烏拉地爾粉針劑由烏拉地爾或生理上可以接受的鹽和允許的注射輔料組成，所述可接受的鹽為鹽酸烏拉地爾、甲磺酸烏拉地爾、乳酸烏拉地爾等，所述輔料為氨基酸、葡萄糖、乳酸、甘露醇、右旋糖苷等。專利CN200810001182.9公開了一種鹽酸烏拉地爾注射液凍干粉及其制備方法，該發明所述鹽酸烏拉地爾凍干粉由鹽酸烏拉地爾和藥用賦形劑甘露醇或右旋糖苷組成。雖然，凍干粉針劑在相比注射劑具備穩定、易于儲藏、運輸等優點，但其臨床使用不便，需復水后形成溶液使用，增加了交叉染菌的風險。此外，凍干粉針劑加工成本高，且終溶液無滅菌過程，有批次產品染菌的風險，對車間無菌環境要求較高。

專利CN200410049988.7中公開了一種鹽酸烏拉地爾大容量注射液的制備方法及其在制備治療高血壓藥物中的應用，該制劑含有鹽酸烏拉地爾、等滲調節劑、pH調節劑以及注射用水。其中等滲調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、右旋糖苷、甘露醇、山梨醇，其中pH調節劑選自鹽酸和氫氧化鈉。但專利仍未根本解決鹽酸烏拉地爾在注射劑溶液中穩定性差、易分解變質等問題，這些很大程度限制了該藥物在注射劑型的廣泛應用。

臨床上近切需要開發成本可控、產品穩定、可終端滅菌的安全、可靠的烏拉地爾注射液產品。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的缺陷，提供一種鹽酸烏拉地爾注射液，該注射液具有易貯存、運輸、穩定性好，不易變質，更方便臨床應用的特點。此外，本發明進一步提供該鹽酸烏拉地爾注射液的制備方法。

本發明所述技術問題是由以下技術方案實現的。

一種鹽酸烏拉地爾注射液，該注射液含有鹽酸烏拉地爾、氨基酸復合鹽、2-羥丙基-β-環糊精，所述鹽酸烏拉地爾、氨基酸復合鹽與2-羥丙基-β-環糊精的質量比為1：1～1.5：4～7。

上述鹽酸烏拉地爾注射液，所述鹽酸烏拉地爾、氨基酸復合鹽與2-羥丙基-β-環糊精的質量比為1：1.1：6.6。

上述鹽酸烏拉地爾注射液，所述氨基酸復合鹽選自L-精氨酸-L-天門冬氨酸、L-精氨酸-L-焦谷氨酸、L-賴氨酸-L-谷氨酸，其中優選L-精氨酸-L-天門冬氨酸。

上述鹽酸烏拉地爾注射液，其pH值為5.0～7.5。

一種制備上述鹽酸烏拉地爾注射液的方法，包括如下步驟：

首先，將2-羥丙基-β-環糊精在堿溶液中進行分子內擴環；

其次，將鹽酸烏拉地爾與氨基酸復合鹽，加入到注射用水中攪拌溶解形成絡合溶液；

最后，將絡合溶液加入到2-羥丙基-β-環糊精堿溶液中獲得鹽酸烏拉地爾-氨基酸復合鹽-2-羥丙基-β-環糊精絡合物溶液。

上述制備上述鹽酸烏拉地爾注射液的方法，包括如下步驟：