[發明專利]一種釋放亞甲基藍單體的二氧化硅/磷酸八鈣顆粒的制備方法

有效

• 申請號: 201410450289.7
• 申請日: 2014-09-05
• 公開（公告）號: CN104224730A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 李成峰;李亞東;葛筱璐;白志杰;杜慶洋
• 申請（專利權）人: 山東理工大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/5415;A61K47/04;A61K47/02;A61K47/24;A61K47/34;A61K47/12;A61P33/06;A61P13/00;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明提供一種釋放亞甲基藍單體的二氧化硅/磷酸八鈣顆粒的制備方法，屬于化工原料生產技術領域。

背景技術

亞甲基藍能夠治療瘧疾和尿路感染等疾病，在光化學治療等領域有廣泛應用，在治療阿爾茲海默癥方面對抑制Tau蛋白的聚集也有明顯效果，因此備受研究者廣泛關注。亞甲基藍分子在溶液中以單體和二聚體的方式存在，分子的聚集形式對光化學治療效果、氧化還原性能和細胞膜跨越能力等性能有顯著影響。相比于亞甲基藍二聚體，亞甲基藍單體在光激發條件下躍遷至激發態，在退激發的過程中多余能量被氧分子吸收，使氧分子變為對細菌細胞有殺害效果的單線態氧分子，以光化學反應的作用機制實現治療效果；亞甲基藍單體被還原的能力也非常強，還原態可以跨越細胞膜后進入細胞內部。而亞甲基藍二聚體通過光化學反應產生單線態氧分子的幾率幾乎為零，不能夠被還原，也無法跨越細胞膜。

在溶液條件下，亞甲基藍分子很難以單體方式存在，尤其是能夠實現治療效果的較高濃度劑量時，單體往往會聚集成二聚體分子，治療效果會大大下降。另外亞甲基藍單體在體內被還原的能力非常強，極易被排出體外，體內循環時間短，到達病變組織的亞甲基藍單體的數量較少。為解決上述問題，研究人員（S.?Zhang,?Z.?Chu,?C.?Yin,?C.?Zhang,?G.?Lin,?Q.?Li,?J.?Am.?Chem.?Soc.?2013,?135,?5709-5716）采用在藥物載體內包裹亞甲基藍分子的方式，能保障亞甲基藍分子的持續釋放，延長亞甲基藍在體內的作用時間，但在溶液中亞甲基藍主要以單體形式存在的相關研究卻未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種釋放亞甲基藍單體的二氧化硅/磷酸八鈣顆粒的制備方法，為實現上述目的，本發明所采用的技術方案步驟如下：

（1）在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入氨水、亞甲基藍和正硅酸乙酯后15分鐘，加入硅烷偶聯劑，再攪拌反應4小時后，離心并用乙醇洗滌沉降物后再用乙醇配制成含亞甲基藍的二氧化硅膠體溶液；

（2）在含水和乙醇的混合溶液中，依次加入檸檬酸、硝酸鈣和磷酸氫二銨后用氨水調節溶液的pH值至9，隨后加入聚乙二醇，攪拌反應1小時后將步驟（1）制備得到的含亞甲基藍的二氧化硅膠體溶液倒入，再攪拌反應3小時；

（3）將步驟（2）得到的反應溶液離心，并用乙醇洗滌沉降物后在60oC下干燥12小時，即得到以釋放亞甲基藍單體為主的二氧化硅/磷酸八鈣顆粒。

其中，步驟（1）中水、乙醇、氨水和正硅酸乙酯的體積比為26.74:5:0.72:1，亞甲基藍的濃度為2.32毫摩爾每升。硅烷偶聯劑為乙烯基三甲氧基硅烷，加入量與正硅酸乙酯的體積比為0.1:1~0.3:1，最佳的加入量為正硅酸乙酯加入量的30%。

步驟（2）中水和乙醇的體積比為3:1，檸檬酸的濃度為0.058~0.174毫摩爾每升，最佳的為0.116毫摩爾每升。溶液中硝酸鈣和磷酸氫二銨的濃度分別為0.0567毫摩爾每升和0.0349毫摩爾每升，硝酸鈣添加量與步驟（1）中的正硅酸乙酯添加量的摩爾比為?0.68:1。聚乙二醇的分子量為400~6000，濃度為0.83~10微摩爾每升，最佳的聚乙二醇的分子量為2000，最佳的濃度為2.5微摩爾每升。當調節反應溶液的pH值至9時，溶液中的鈣離子和磷酸根離子會生成磷酸八鈣，在檸檬酸和聚乙二醇的協同作用下沉積至含亞甲基藍的二氧化硅顆粒表面，進而制備得到釋放亞甲基藍單體的二氧化硅/磷酸八鈣顆粒。

本發明的有益效果在于：

（1）本方法工藝簡單、原料價格低且易于工業化生產；

（2）硅烷偶聯劑的加入能夠提高含亞甲基藍的二氧化硅顆粒在溶液中分散性，有利于磷酸八鈣層的沉積，大幅度提高制備工藝的可操作性能；

（3）所制備得到的釋放亞甲基藍單體的二氧化硅/磷酸八鈣顆粒表面為聚乙二醇、檸檬酸和磷酸八鈣層，生物相容性好，在人體體液環境中易降解，降解離子為體內友好離子，可安全使用；

（4）在不同pH值的溶液中，如磷緩沖液（pH=7.2~7.4）和模擬溶酶體緩沖液（pH=4.7）中亞甲基藍自釋放亞甲基藍單體的二氧化硅/磷酸鈣顆粒內部均主要以單體分子的形式釋放至溶液中，而且釋放的行為可方便調控；

（5）由于釋放亞甲基藍單體的二氧化硅/磷酸八鈣顆粒的特殊結構，亞甲基藍分子自顆粒內部釋放的時間大大延長，將有利于延長亞甲基藍分子在體內的停留時間，進而能大幅度提高其在體內被吸收的效率。

附圖說明