[發明專利]一種制備普拉克索中間體的方法

有效

• 申請號: 201410448879.6
• 申請日: 2014-09-05
• 公開（公告）號: CN104230846A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 鄭直;朱云龍
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: C07D277/82
• 分類號: C07D277/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種普拉克索中間體的制備方法。

背景技術

普拉克索于2007年在我國上市，可高度選擇性作用于多巴胺D2受體，用于治療早期和晚期的帕金森疾病。(S)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑是制備鹽酸普拉克索的重要中間體。

關于鹽酸普拉克索的合成文獻中，J.Med.Chem.30(3),494-498(1987)公開了一種鹽酸普拉克索的制備方法，該方法以S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5-6,7-四氫苯并噻唑為原料，在四氫呋喃中通氮氣保護下，與四氫呋喃的硼烷溶液反應而得到S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5-6,7-四氫苯并噻唑，如反應式一所示。該方法存在以下缺點：①使用的硼烷為無色劇毒氣體，易燃、易爆、易水解，穩定性差，不易保存運輸，容易造成安全事故，不適合工業化生產。②硼烷的四氫呋喃溶液自制方法復雜，重復性差，不同批次制得的溶劑硼烷的含量不一致，難以工業化大量制備。③目前，國外有制藥公司出售質量較好的硼烷四氫呋喃溶液，但價格非常昂貴，若購買該試劑進行試驗，將會使原料成本大大增加。

反應式一：

中國專利CN101622235A公開了以(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與鄰硝基苯磺酰氯在四氫呋喃中反應得到(S)-N-(2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-6-基)-2-硝基苯磺酰胺，然后在碳酸鉀、乙腈、溴丙烷條件下得到(S)-N-(2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑-6-基)-2-硝基-N-丙基苯磺酰胺，在碳酸鉀、DMF、巰基乙酸條件下得到(S)-2-氨基-6-(N-丙氨基)4,5,6,7-四氫苯并噻唑，如反應式二所示。該方法缺點在于：①反應中用到鄰硝基苯磺酰氯，該物料不易儲存，容易潮解，不利于工業化生產。②反應收率低，生產成本偏高。

反應式二：

WO2006070349A2中公開了以(S)-2,6-二胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為起始原料，與正丙醛反應，再經三乙酰氧基硼氫化鈉還原得到S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5-6,7-四氫苯并噻唑，如反應式三所示。該文獻制備方法存在的問題是：①三乙酰氧基硼氫化鈉價格昂貴。②工藝不夠穩定，雜質過多，較難純化。③收率較低。

反應式三：

中國專利CN200510055212公開了以S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為原料，在惰性氣體保護下，在THF中與硼氫化鈉和BF3乙醚溶液反應，分離出S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5-6,7-四氫苯并噻唑。該工藝缺點如下：①用硼氫化鈉和BF3乙醚溶液為還原體系，因該體系是固-液非均相反應，反應較慢，收率偏低，最高達68％。②使用的硼氫化鈉價格高于硼氫化鉀。③該反應體系原料反應不完全，獲得的中間體對后續制備的終產物的純度產生影響，會導致終產物純度偏低。

金華，李建其.鹽酸普拉克索的合成研究，中國藥物化學雜志，2011，21(6)：430-432公開了鹽酸普拉克索的合成研究中使用了對乙酰氨基環己醇經Jones試劑氧化制得對乙酰氨基環己酮，經溴素溴化后與硫脲環合得到2-氨基-6-乙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，再經濃鹽酸水解、拆分、丙酰化和還原等反應制得普拉克索。其用到的還原劑為氯化鋅和硼氫化鉀，氯化鋅會造成金屬殘留，且該方法反應條件苛刻。

綜上所述，已報道的5種制備S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5-6,7-四氫苯并噻唑的方法均存在一定的技術缺陷，不利于工業化大規模生產。

在有機合成中遇到反應速度慢，收率低的水-有機溶劑的液-液非均相反應體系，可以通過加入相轉移催化劑來促使反應發生，但是本領域技術人員認為固-液非均相反應體系因固體的分散形式為粉末，不宜使用相轉移催化劑。因此，把相轉移催化劑應用到制備普拉克索中間體的制備工藝中，來提高收率和縮短反應時間，國內外尚未見報道。

發明內容

本發明的目的就是為了克服現有技術的不足，提供了一種普拉克索中間體的制備方法，解決了目前反應時間長、收率普遍較低、工藝穩定性差、反應選擇性低、中間體粗品難純化、制備成本高的問題。

為了解決上述系列技術問題，本發明通過下述技術方案得以解決：