[發明專利]一種制備普拉克索中間體的方法

有效

• 申請號: 201410448879.6
• 申請日: 2014-09-05
• 公開（公告）號: CN104230846A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 鄭直;朱云龍
• 申請（專利權）人: 杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: C07D277/82
• 分類號: C07D277/82
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備普拉克索中間體的方法，步驟如下：

以(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為原料，在惰性氣體保護下，以KBH₄為還原劑，在Lewis酸BF₃乙醚溶液存在下，以PEG系列品種為相轉移催化劑，在無水四氫呋喃中發生還原反應，制備普拉克索中間體(S)-2-氨基-6-丙胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑，反應式如下：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述PEG系列品種為PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-1000中的任一種或多種混合，優選PEG-400。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與PEG系列品種的摩爾比為1:0.04-0.3。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與PEG系列品種的摩爾比為1:0.1。

5.根據權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑、KBH₄、BF₃乙醚溶液、無水四氫呋喃、PEG加入順序為：(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑加入無水四氫呋喃中，將溫度維持在20-30℃，溶解后加入KBH₄、PEG，降溫至0-5℃滴加BF₃乙醚溶液，滴加時間為50-70分鐘，滴完后0-5℃保溫攪拌1小時，所述BF₃乙醚溶液的濃度為5-10摩爾/升。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑、KBH₄、BF₃乙醚溶液的摩爾比為1:5:5-1:10:10，優選1:7:8。

7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑與無水四氫呋喃重量體積比為1:10-40。

8.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑、KBH₄、BF₃乙醚溶液、PEG系列品種保溫攪拌1小時后，升溫至45-50℃進行接觸反應，反應時間為0.5-6小時。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述惰性氣體為氮氣或氬氣。

10.、根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述原料反應完全后，需控溫在10-15℃，緩慢滴加純水；反應結束減壓濃縮后，控制釜內溫10-20℃，用10％氫氧化鈉溶液調pH至12-13。