[發(fā)明專利]一種高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體及其凍干粉針的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410447264.1
• 申請日: 2014-09-03
• 公開（公告）號(hào): CN104257609A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 熊非;田吉來;顧寧;吉民
• 申請（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K9/19;A61K31/55;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/34;A61P35/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種長循環(huán)脂質(zhì)體及其凍干粉針制備方法，具體涉及一種高三尖杉酯堿的長循環(huán)脂質(zhì)體及其凍干粉針制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

高三尖杉酯堿(HHT)是從我國特有植物海南粗榧中分離出來的一種有效抗白血病藥物，在世界上也是我國首先用于急性髓細(xì)胞白血病(AML)的治療，并獲得顯著療效。三尖杉酯堿類可抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的起始階段,可使核糖核蛋白體分解，釋放出新生肽鏈，干擾核糖核蛋白體功能。藥理研究發(fā)現(xiàn)，三尖杉酯堿類主要?dú)鸖期細(xì)胞，對細(xì)胞從G1→S、G2→M期移行均有阻斷作用，可抑制細(xì)胞的DNA及蛋白質(zhì)的合成，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂。HHT的作用機(jī)制涉及抑制蛋白合成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分化等，其中以誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡最為重要。

長循環(huán)脂質(zhì)體(long?circulating?liposomes,LCL)遞藥系統(tǒng)，可逃避單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的識(shí)別及捕獲，長時(shí)間停留在循環(huán)系統(tǒng)，能提高藥物的療效和減少不良應(yīng)，而且能選擇性地趨向腫瘤組織并保持較高的藥物濃度。

循環(huán)的白血病細(xì)胞可以侵入至骨髓系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中引起相應(yīng)病變。

研究開發(fā)具有白血病治療功效的高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體，可以提高其在血內(nèi)循環(huán)時(shí)間、增加藥物在侵襲病變區(qū)的滯留時(shí)間、提高靶區(qū)藥物濃度，有利于提高白血病的治療效果，降低毒副作用，改善病人生存狀況。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題：本發(fā)明公開了一種臨床適用的高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體及其凍干粉針的制備方法，既能顯著提高貯存穩(wěn)定性，又能使高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體凍干粉針能便于稀釋給藥，使脂質(zhì)體中的藥物持續(xù)釋放，延長在血液中的循環(huán)時(shí)間，以提高藥物有效成份的利用率，降低毒副作用。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種高三尖杉酯堿的長循環(huán)脂質(zhì)體，該高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體的重量份組成為：高三尖杉酯堿2～8重量份、磷脂10～100重量份、膽固醇1～10重量份、聚乙二醇化脂質(zhì)2-100重量份。

所述磷脂為大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂或氫化磷脂的一種或幾種。

所述聚乙二醇化脂質(zhì)為聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯、泊洛沙姆188、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪酸醚或聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的一種或幾種。

本發(fā)明的高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體的凍干粉針的制備方法包括以下步驟：

1)分別稱取高三尖杉酯堿2～8重量份、磷脂10～100重量份、膽固醇1～10重量份、聚乙二醇化脂質(zhì)2-100重量份，溶于2-10重量份有機(jī)溶劑中；

2)減壓蒸去步驟1)溶液中有機(jī)溶劑，加入2-10重量份純化水形成混懸液，勻化，超聲，即得高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體；

3)將凍干保護(hù)劑溶解在步驟2)得到的高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體中，凍干保護(hù)劑與高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體中磷脂重量比為0.2～4：l，無菌過濾；

4)將步驟3)溶液檢驗(yàn)合格，裝瓶，凍干，即得高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體凍干粉針。

所述步驟2)還可以為：直接將步驟1)所得到的最終溶液加入2-10重量份純化水后，減壓蒸去有機(jī)溶劑形成混懸液，勻化，超聲，即得高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體。

所述有機(jī)溶劑為氯仿、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮或石油醚中的一種或幾種。

所述凍干保護(hù)劑為葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖或海藻糖中的一種或幾種。

所述凍干保護(hù)劑與高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體中磷脂重量比為0.5～1：1。

有益效果：研究發(fā)現(xiàn)，高三尖杉酯堿與磷脂的用量比例不同，導(dǎo)致制備的脂質(zhì)體的質(zhì)量也不同，另外，膽固醇的添加使脂質(zhì)體制劑包封率顯著提高，超聲使粒徑顯著降低，聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺的添加使脂質(zhì)體制劑為長循環(huán)脂質(zhì)體，能增加血液循環(huán)時(shí)間，選擇性地趨向病變侵襲的組織，并延長釋藥時(shí)間，維持有效的藥物濃度。

本發(fā)明高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體制劑配方與工藝可使脂質(zhì)體達(dá)到較高的包封率，且有穩(wěn)定的載藥量。本發(fā)明的脂質(zhì)體中藥物持續(xù)釋放，延長藥物的在血液中的循環(huán)時(shí)間。本發(fā)明臨床適用的高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體注射用凍干粉針，既能顯著提高貯存穩(wěn)定性，又能使高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體凍干粉在加入注射用水重新分散后，能以適當(dāng)比例與等滲輸液稀釋給藥，保存及用藥方便，且提高病人順應(yīng)性。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。

實(shí)施例1：高三尖杉酯堿長循環(huán)脂質(zhì)體凍干粉針制備