[發明專利]厄洛替尼中間體的合成方法

無效

• 申請號: 201410446651.3
• 申請日: 2014-09-04
• 公開（公告）號: CN104193688A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: 唐丹;孫祖廣;范少龍;鄭國榮;商永嚴;董金;趙立強
• 申請（專利權）人: 埃斯特維華義制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/88
• 分類號: C07D239/88
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及醫藥中間體技術領域，具體涉及厄洛替尼中間體6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法。?

背景技術

厄洛替尼(Erlotinib)是由羅氏(Roche)、奧西(OSI)生物制藥公司及基因泰克(Genentech)制藥公司共同開發的一種癌癥治療藥物，是用于治療對至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的創新藥物。厄洛替尼是一種為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)，它能夠選擇性地阻斷人表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶并降低EGFR的自身磷酸化，從而導致細胞生長停止和凋亡，對EGFR過度表達的腫瘤細胞的磷酸化合物具有明顯的抑制劑作用。?

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮是厄洛替尼的關鍵中間體，具有如下的結構式(Ⅲ)，其經過氯代反應及與間氨基苯乙炔反應即可得到厄洛替尼，?

??。

目前對于6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法主要參考中國專利CN1066142C或其同族專利。中國專利CN1066142C的實施例105中的制備例1對6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法有詳細的描述，在該方法中，2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽與甲酰胺在甲酸銨的作用下于160~165℃反應得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，如下文對比實施例1所示，該反應方法的反應選擇性低(只有72.3%)，由此導致作為反應副產物的雜質的增加，并且原料利用率不高。?

對制藥工程而言，應盡可能提高反應選擇性，提高原料利用率；降低作為反應副產物的雜質含量，提高藥物的安全性。因此有必要對現有技術關于6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法作進一步的改進。?

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法，該方法具有高反應選擇性。?

本發明關于6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法包括：在氨氣存在下，將2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式鹽與甲酰胺反應得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。?

優選的，所述酸式鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽；更優選鹽酸鹽。?

優選的，所述反應的壓力為0~0.30MPa；更優選0.05MPa。?

優選的，所述反應的溫度為105~145℃；更優選125℃。?

與現有技術相比，本發明提供了一種6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法，在氨氣存在下，將2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式鹽與甲酰胺進行反應，該方法具有高反應選擇性，進一步促使提高原料利用率；降低作為反應副產物的雜質含量，提高作為藥物的最終產物的安全性。?

具體實施方式

本發明提供的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的合成方法包括：在氨氣存在下，將2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式鹽與甲酰胺反應得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮。?

該合成方法可表示為如下反應方程式：。?

本發明對于采用的主要原料2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯或其酸式鹽的來源并無特別要求，可以為一般市售。?

2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的酸式鹽優選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽；更優選鹽酸鹽。?

在本發明合成方法中，甲酰胺即是一種反應物，同時也是一種反應溶劑，因而相對于2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的量是大大過量的。甲酰胺作為反應溶劑如果用量過多的話，會增加反應后處理難度，因此甲酰胺與2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的體積/質量比優選1.0~2.0?mL/g，更優選1.5?mL/g。?