[發(fā)明專利]1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410446590.0
• 申請(qǐng)日: 2014-09-03
• 公開（公告）號(hào): CN104193654A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭庚修;趙攀峰;馬曉芬;宋倩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
• 主分類號(hào): C07C267/00
• 分類號(hào): C07C267/00
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化工領(lǐng)域，具體涉及一種1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，簡稱EDC鹽酸鹽，分子式：C₈H₁₇N₃·HCl，結(jié)構(gòu)式為：

相對(duì)分子質(zhì)量為191.70，白色結(jié)晶粉末，極易吸潮，水中溶解度>20g/100ml，溶于乙醇，熔點(diǎn)110-114℃，在酰胺合成中用作羧基的活化試劑，也用于活化磷酸酯基團(tuán)、蛋白質(zhì)與核酸的交聯(lián)和免疫偶連物的制取。使用時(shí)的pH范圍為4.0-6.0，常和N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)或N-羥基硫代琥珀酰亞胺連用，以提高偶聯(lián)效率。

傳統(tǒng)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的制備方法大體如下：

合成方法一：在文獻(xiàn)Organic?Syntheses,Coll.Vol.5,p.555(1973)；Vol.48,p.83(1968)中以異氰酸乙酯為原料，然后異氰酸乙酯和N,N’-二甲基丙二胺制備尿素，然后脫水制得產(chǎn)品，收率為40％。

本合成方法收率較低，并且原料對(duì)甲苯磺酰氯價(jià)格較貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

合成方法二：1964年的美國專利US3135748提出以異硫氰酸酯為起始原料，再由磺酰氯脫硫制得產(chǎn)品。

本合成方法中所用原料磺酰氯價(jià)格較貴，污染嚴(yán)重，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

合成方法三：1996年的日本專利JPH08198836A中提出以乙胺為原料制備異硫氰酸乙酯，然后與N,N’-二甲基丙二胺反應(yīng)，用次氯酸鈉氧化制得產(chǎn)品，收率32％。

本方法收率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的制備方法，提高了產(chǎn)品的收率和純度，降低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的制備方法，步驟如下：

(1)N,N’-二甲基丙二胺和二硫化碳為原料，在10-15℃于有機(jī)溶劑中反應(yīng)，生成中間體1；

(2)中間體1與氯甲酸乙酯于有機(jī)溶劑中10-15℃反應(yīng)，三乙胺作為縛酸劑，制得中間體2；

(3)中間體2與乙胺于有機(jī)溶劑中10-15℃反應(yīng)，制得中間體3；

(4)中間體3中加入催化劑，在20-30℃，用氧化劑進(jìn)行一次氧化，得到粗品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，萃取分離，即得中間體4；

(5)中間體4與鹽酸鹽進(jìn)行鹽交換反應(yīng)制得產(chǎn)品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。

步驟(1)中所述的N,N’-二甲基丙二胺與二硫化碳的摩爾比為1：1.1-1.13。

步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑為甲醇或氯仿，有機(jī)溶劑的體積為二硫化碳體積的5-10倍。

步驟(2)中所述的氯甲酸乙酯與N,N’-二甲基丙二胺的摩爾比為1.05-1：1。

步驟(2)中所述的N,N’-二甲基丙二胺與三乙胺的摩爾比為1：1-1.2；有機(jī)溶劑為氯仿或二氯甲烷，有機(jī)溶劑的體積為二硫化碳體積的4-8倍。

步驟(3)中所述的乙胺與N,N’-二甲基丙二胺的摩爾比為0.99-1.1：1。

步驟(3)中所述的有機(jī)溶劑為氯仿或二氯甲烷，有機(jī)溶劑的體積為二硫化碳體積的5-10倍。

步驟(4)中所述的催化劑為EDTA或TEBA，催化劑的質(zhì)量為乙胺的質(zhì)量的0.05-0.09％。

步驟(4)中所述的氧化劑為次氯酸鈉，氧化劑與N,N’-二甲基丙二胺的摩爾比為1.8-2.5：1。

步驟(5)中所述的鹽酸鹽為三乙胺鹽酸鹽、吡啶鹽酸鹽或氯化銨中的一種。

本發(fā)明1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的生產(chǎn)工藝，是以N,N’-二甲基丙二胺和二硫化碳為原料，反應(yīng)制得N,N’-二甲基丙基巰基硫脲，然后用氯甲酸乙酯氧化制得N,N’-二甲基丙基異硫氰酸酯，再和乙胺反應(yīng)，經(jīng)過次氯酸鈉氧化得到粗品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，粗品與有機(jī)鹽酸鹽或無機(jī)鹽進(jìn)行鹽交換反應(yīng)制得產(chǎn)品1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。本發(fā)明提高各步轉(zhuǎn)化率提高產(chǎn)品的收率和純度，降低成本，使得適合工業(yè)化生產(chǎn)。

相關(guān)反應(yīng)式如下：